本文選題：MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路　切入點：基因多態(tài)性　出處：《吉林大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：甲狀腺癌是臨床上常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤,以甲狀腺乳頭狀癌居多。甲狀腺癌多于青壯年發(fā)病,40-60為發(fā)病高峰年齡,男女患者數(shù)量存在1:3的比例。研究表明,甲狀腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前,尚不完全明確甲狀腺癌的發(fā)病機制。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展,已證明某些基因的多態(tài)性有可能與甲狀腺癌相關(guān)。MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,含有蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶,能將細胞外信號向內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細胞核內(nèi)。隨后通過保守的MAPKKK-MAPKK-MAPK三級級聯(lián)反應(yīng)激活轉(zhuǎn)錄因子,進而調(diào)節(jié)基因的表達。MAPK通路影響多種細胞功能,可參與細胞的多種生理過程,如運動、凋亡、分化及生長增殖等。其中,KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因、ALK基因、MET基因和VEGFA基因在MAPK通路中起重要作用。目的:探討MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的KRAS基因、NRAS基因、HRAS基因、ALK基因、MET基因和VEGFA基因的多態(tài)性與甲狀腺乳頭狀癌之間的關(guān)系,為甲狀腺癌的病因研究提供科學(xué)依據(jù)。方法:采用病例-對照的研究方法,病例組選取860例甲狀腺乳頭狀癌患者(甲狀腺乳頭狀癌組)和420例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者(結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組),健康對照組選取896例無甲狀腺相關(guān)疾病的健康人。上述各組研究對象的年齡、性別均已匹配。分別采集各組研究對象的外周血液樣本,提取基因組的DNA。應(yīng)用MALDI-TOF-MS技術(shù)檢測候選位點的基因型。數(shù)據(jù)整理錄入使用Epidata3.1,統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS19.0、SNPStats、Haploview4.2和UNPHASE等軟件。結(jié)果:1本研究選取MAPK通路上KRAS、HRAS、NRAS、ALK、MET和VEGFA基因為候選基因,使用Hap Map和NCBI-db SNP數(shù)據(jù)庫,利用Haploview 4.2軟件,篩選上述每個候選基因上的tag SNPs。共篩選出13個tag SNPs,分別為KRAS基因的rs712、rs7315339、rs12427141,HRAS基因的rs12628,NRAS基因的rs2273267、rs14804,ALK基因的rs1881421,MET基因的rs1621、rs6566和VEGFA基因的rs3024997、rs3025040、rs25648、rs10434位點。2在甲狀腺乳頭狀癌組、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組和健康對照組中分別做各位點的Hardy-Weinberg平衡。除了rs7315339在甲狀腺乳頭狀癌組,rs712、rs12427141、rs1881421在健康對照組,rs3024997在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組和健康對照組中不符合H-W平衡定律(P0.01)外,其它各位點在各組中均符合H-W平衡定律。3與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的基因型(P0.05)包括:MET基因rs1621的GA基因型(ORGA/AA=1.346,95%CI=1.064-1.703),rs6566的GG基因型(ORGG/AA=1.391,95%CI=1.063-1.822);KRAS基因rs712的GT基因型(ORGT/GG=1.334,95%CI=1.084-1.641),rs12427141的AA基因型(ORAA/GG=3.685,95%CI=1.352-10.047)。按性別分層分析結(jié)果表明,與女性甲狀腺乳頭狀癌患者相關(guān)(P0.05)的基因型包括:KRAS基因rs712的GT基因型(ORGT/GG=1.436,95%CI=1.132-1.821),rs12427141的AA基因型(ORAA/GG=3.280,95%CI=1.183-9.095),ALK基因rs1881421的GC基因型(ORGC/GG=0.727,95%CI=0.580-0.911),VEGFA基因rs3025040的CC基因型(ORCC/TT=2.019,95%CI=1.068-3.819),rs25648的CT基因型(ORCT/CC=1.540,95%CI=1.082-2.190)。與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相關(guān)的基因型(P0.05)包括:VEGFA基因rs3024997的AG基因型(ORAG/GG=0.628,95%CI=0.478-0.825)。按性別分層分析結(jié)果表明,與女性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者顯著相關(guān)(P0.05)的基因型包括:VEGFA基因rs3024997的AG基因型(ORAG/GG=0.618,95%CI=0.449-0.851)。4與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)的等位基因(P0.05)包括:KRAS基因rs12427141位點G→A突變危險性增加(ORA/G=1.222,95%CI=1.004-1.487),MET基因rs6566位點A→G突變危險性增加(ORG/A=1.177,95%CI=1.031-1.344)。按性別分層分析結(jié)果表明,與女性甲狀腺乳頭狀癌患者顯著相關(guān)(P0.05)的等位基因包括:KRAS基因rs712位點G→T突變危險性增加(ORT/G=1.254,95%CI=1.040-1.513),rs12427141位點G→A突變危險性增加(ORA/G=1.272,95%CI=1.017-1.590),HRAS基因rs12628位點C→T突變危險性增加(ORT/C=1.269,95%CI=1.042-1.545),MET基因rs1621位點A→G突變、rs6566位點A→G突變危險性增加(rs1621:ORG/A=1.272,95%CI=1.000-1.618。rs6566:ORG/A=1.192,95%CI=1.023-1.388),VEGFA基因rs3025040位點T→C突變、rs25648位點C→T突變危險性增加(rs3025040:ORC/T=1.290,95%CI=1.058-1.574。rs25648:ORT/C=1.550,95%CI=1.116-2.152)。與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相關(guān)的等位基因(P0.05)包括:HRAS基因rs12628位點C→T突變危險性增加(ORT/C=1.275,95%CI=1.064-1.640),NRAS基因rs14804位點的T→C突變危險性降低(ORC/T=0.655,95%CI=0.401-0.975),VEGFA基因rs3025040位點的T→C突變危險性增加(ORC/T=1.247,95%CI=1.026-1.583)。按性別分層分析結(jié)果表明,與女性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者顯著相關(guān)(P0.05)的等位基因包括:VEGFA基因rs3025040位點的T→C突變危險性增加(ORC/T=1.333,95%CI=1.035-1.716)。5在甲狀腺乳頭狀癌組與健康對照組頻數(shù)分布差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)的單倍型包括:KRAS基因的rs712-rs12427141、MET基因的rs1621-rs6566、KRAS基因的rs712-rs12427141-rs7315339。結(jié)論:1 MAPK通路中MET基因和KRAS基因多態(tài)性可能與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)。其中MET基因rs1621位點GA基因型、rs6566位點GG基因型和A→G突變,KRAS基因rs712位點GT基因型、rs12427141位點AA基因型和G→A突變可能是甲狀腺乳頭狀癌的危險因素。2 MAPK通路中HRAS基因、NRAS基因和VEGFA基因多態(tài)性可能與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相關(guān)。其中HRAS基因rs12628位點C→T突變、VEGFA基因rs3025040位點T→C突變可能是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的危險因素。VEGFA基因rs3024997位點AG基因型、NRAS基因rs14804位點T→C突變可能是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的保護因素。3 KRAS基因、HRAS基因、MET基因、ALK基因、VEGFA基因與女性罹患甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)。其中KRAS基因rs712位點GT基因型和G→T突變、rs12427141位點AA基因型和G→A突變,VEGFA基因rs3025040位點CC基因型和T→C突變、rs25648位點CT基因型和C→T突變,HRAS基因rs12628位點C→T突變,MET基因rs1621位點A→G突變、rs6566位點A→G突變可能增加女性罹患甲狀腺乳頭狀癌的危險性。ALK基因rs1881421位點GC基因型可能降低女性罹患甲狀腺乳頭狀癌的危險性。4 VEGFA基因與女性罹患結(jié)節(jié)性甲狀腺腫相關(guān)。VEGFA基因rs3025040位點T→C突變可能增加女性罹患結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的危險性。VEGFA基因rs3024997位點AG基因型可能降低女性罹患結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的危險性。5 KRAS基因的rs712-rs12427141、rs712-rs12427141-rs7315339,MET基因的rs1621-rs6566,上述單倍型與甲狀腺乳頭狀癌有關(guān)聯(lián)。6除了VEGFA基因rs3025040位點是女性甲狀腺乳頭狀癌和女性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的共同易感基因位點外,在MAPK通路未發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫共同的易感基因。7 MAPK通路基因多態(tài)性與甲狀腺乳頭狀癌相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R736.1

【參考文獻】

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本文編號：1614677