本文選題：魚藤素　切入點：肺鱗癌　出處：《浙江大學》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：肺癌是目前全球范圍內(nèi)致死率居于首位的惡性腫瘤。盡管近年來對于肺癌治療的研究取得了長足進展,特別是靶向藥物的出現(xiàn),更是給肺癌患者的治療帶來了新的曙光,但是相比于腺癌,肺鱗癌靶向治療的探索卻明顯遲滯。目前臨床治療中尚不存在十分有效的肺鱗癌靶向藥物,肺鱗癌潛在的分子靶點也仍在探索中,并且有多項臨床研究結(jié)果顯示,靶向藥物在肺鱗癌患者的治療中效果欠佳。因此,進一步探索潛在而有效的肺鱗癌治療方法,改善肺鱗癌患者的預后勢在必行。近年來,植物提取物魚藤素開始逐漸受到人們的關(guān)注。有多項體內(nèi)外研究結(jié)果顯示,魚藤素具有很強的抗腫瘤特性,可以抑制腫瘤細胞增殖,促進腫瘤細胞凋亡的發(fā)生。盡管這一作用已經(jīng)在多種腫瘤中被研究證實,但是魚藤素對于肺鱗癌的作用及相關(guān)機制卻鮮有報道。本課題選用NCI-H520和SK-MES-1兩種人肺鱗癌細胞株,分別進行細胞培養(yǎng),通過CCK8、流式細胞凋亡檢測、RT-PCR和western blot等技術(shù)分析魚藤素對于肺鱗癌細胞增殖能力和凋亡的影響。并采用免疫共沉淀、細胞轉(zhuǎn)染、流式細胞凋亡檢測和western blot等技術(shù)探討魚藤素對于肺鱗癌細胞作用的相關(guān)機制和涉及的信號通路。同時,本課題還構(gòu)建了裸鼠NCI-H520異種移植模型,通過體內(nèi)實驗進一步驗證魚藤素對于肺鱗癌的作用。本課題通過上述實驗研究發(fā)現(xiàn)：魚藤素可以顯著增加肺鱗癌細胞的凋亡,且該促凋亡作用呈時間濃度依賴性。同時,魚藤素還可以引起半乳糖凝集素-1(Galectin-1)表達水平的下降。過表達Galectin-1可以減弱魚藤素對于肺鱗癌細胞的促凋亡作用,沉默Galectin-1蛋白表達可以增強肺鱗癌細胞對魚藤素的敏感性。進一步研究發(fā)現(xiàn),Galectin-1與H-Ras在肺鱗癌細胞內(nèi)存在直接的相互作用。下調(diào)Galectin-1表達水平可以抑制抗凋亡Ras/Raf/ERK信號通路的激活。體內(nèi)實驗中,魚藤素可以顯著抑制移植瘤的生長,并降低Galectin-1表達水平。這些結(jié)果表明,魚藤素可以通過下調(diào)Galectin-1表達水平來抑制Ras/Raf/ERK信號通路,從而誘導肺鱗癌細胞凋亡的發(fā)生。
[Abstract]:Lung cancer is the leading cause of death in the world. Although the research on lung cancer treatment has made great progress in recent years, especially the appearance of targeted drugs, it has brought a new dawn to the treatment of lung cancer patients. However, compared with adenocarcinoma, the exploration of targeted therapy for lung squamous cell carcinoma is obviously delayed. At present, there is no effective target drug for lung squamous cell carcinoma, and the potential molecular target of lung squamous cell carcinoma is still being explored. Many clinical studies have shown that targeted drugs are not effective in the treatment of lung squamous cell carcinoma. Therefore, it is imperative to further explore the potential and effective treatment of lung squamous cell carcinoma and improve the prognosis of patients with lung squamous cell carcinoma. In vivo and in vitro studies have shown that rotenin has strong anti-tumor properties and can inhibit the proliferation of tumor cells. Although this effect has been confirmed in many kinds of tumors, the effect of rotenin on lung squamous cell carcinoma and its related mechanism have been rarely reported. In this study, two kinds of human lung squamous cell carcinoma cell lines, NCI-H520 and SK-MES-1, were selected. The cell culture was carried out, and the effects of rotenin on the proliferation and apoptosis of lung squamous cell carcinoma cells were analyzed by CCK8, flow cytometry, RT-PCR and western blot. The cells were transfected by co-immunoprecipitation. Flow cytometry and western blot techniques were used to investigate the mechanism and signal pathway involved in the effect of rotenin on lung squamous cell carcinoma cells. At the same time, a xenotransplantation model of NCI-H520 in nude mice was constructed. The effect of rotenin on lung squamous cell carcinoma was further verified by in vivo experiments. In this study, we found that rotenin could significantly increase apoptosis of lung squamous cell carcinoma cells in a time and concentration-dependent manner. The overexpression of Galectin-1 could attenuate the apoptosis-inducing effect of catenin on lung squamous cell carcinoma cells. Silencing the expression of Galectin-1 protein can enhance the sensitivity of lung squamous cell carcinoma cells to rotenin. Further study shows that there is a direct interaction between Galectin-1 and H-Ras in lung squamous cell carcinoma cells. Down-regulation of Galectin-1 expression level can inhibit the anti-apoptotic Ras/Raf/ERK signal pathway. Activation of the pathway. In vivo experiments, These results suggest that rotenin can inhibit Ras/Raf/ERK signaling pathway by down-regulation of Galectin-1 expression and induce apoptosis in lung squamous cell carcinoma cells.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：1606315