本文選題：異常隱窩病灶　切入點(diǎn)：結(jié)直腸息肉　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:結(jié)直腸癌發(fā)病率逐年增長(zhǎng);而異常隱窩病灶(aberrant crypt foci,ACF)及腺瘤樣息肉被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的癌前病變。對(duì)ACF及腺瘤的化學(xué)預(yù)防研究越來越多,特別是COX-2抑制劑方面,而較多的回顧性研究顯示二甲雙胍對(duì)結(jié)直腸癌有一定的預(yù)防作用。本文通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究,對(duì)二甲雙胍預(yù)防ACF及腺瘤樣息肉進(jìn)行前瞻性的對(duì)照研究。第一部分二甲雙胍對(duì)小鼠結(jié)直腸異常隱窩病灶的預(yù)防作用目的:探討二甲雙胍對(duì)氧化偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸異常隱窩病灶(ACF)的預(yù)防作用,并與塞來昔布進(jìn)行比較。方法:60只6周齡BALB/c雌性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、二甲雙胍組、塞來昔布組3組,適應(yīng)1周后分別予腹腔注射AOM(10mg/kg),每周1次,連續(xù)2周;同時(shí)對(duì)照組、二甲雙胍組、塞來昔布組小鼠分別予生理鹽水(0.5ml/只)、二甲雙胍250mg/kg/d、塞來昔布20mg/kg/d灌胃處理。每周監(jiān)測(cè)小鼠體重變化。6周后處死小鼠并分離結(jié)直腸組織,美藍(lán)染色后計(jì)數(shù)每只小鼠結(jié)直腸ACF和畸變隱窩(aberrant crypt,AC)的個(gè)數(shù)。應(yīng)用PCNA免疫組化染色及TUNEL染色法檢測(cè)病變組織的增殖及凋亡的情況;另外,檢測(cè)小鼠空腹血糖、空腹胰島素以評(píng)估小鼠胰島素抵抗的狀態(tài)。結(jié)果:3組小鼠體重隨周齡增加均呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì),藥物干預(yù)后3組小鼠體重均無顯著差異(P0.05)。對(duì)照組小鼠結(jié)直腸ACF及AC數(shù)量分別為9.25±0.78、27.45±2.56;二甲雙胍組小鼠ACF及AC數(shù)量分別為3.75±0.46、8.54±0.68;塞來昔布組小鼠ACF及AC數(shù)量分別為5.46±0.78、14.23±1.52。與對(duì)照組相比,二甲雙胍組、塞來昔布組小鼠ACF及AC均顯著減少(P0.05);而二甲雙胍組又顯著少于塞來昔布組(P0.05)。二甲雙胍組和塞來昔布組的增殖指數(shù)(PI)分別為26.20±1.38和36.40±2.24,明顯低于對(duì)照組的55.20±2.15(P0.05),且二甲雙胍組低于塞來昔布組(P0.05);二甲雙胍組和塞來昔布組的凋亡指數(shù)(AI)為7.80±1.14和7.20±1.25,明顯高于對(duì)照組5.30±1.45(P0.05);另外,二甲雙胍組、塞來昔布組、對(duì)照組的小鼠空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)均無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:二甲雙胍、塞來昔布可明顯抑制acf形成;其機(jī)制可能與抑制細(xì)胞增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān);而且,二甲雙胍的作用優(yōu)于塞來昔布。第二部分二甲雙胍對(duì)小鼠結(jié)直腸息肉的預(yù)防作用目的:評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)氧化偶氮甲烷(aom)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸息肉的預(yù)防作用,并與塞來昔布進(jìn)行比較。方法:75只6周齡balb/c雌性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、二甲雙胍組、塞來昔布組3組,適應(yīng)1周后分別予腹腔注射aom(10mg/kg),每周1次,連續(xù)6周;同時(shí)對(duì)照組予生理鹽水(0.5ml/只)灌胃處理;二甲雙胍組、塞來昔布組分別予二甲雙胍250mg/kg/d、塞來昔布20mg/kg/d灌胃處理。30周后取出小鼠結(jié)直腸記錄小鼠結(jié)直腸有無息肉發(fā)生及發(fā)生數(shù)目、大小,通過pcna免疫組化染色及tunel染色檢測(cè)息肉組織的增殖及凋亡的情況;另外,檢測(cè)小鼠胰島素的抵抗?fàn)顟B(tài)以評(píng)估二甲雙胍的間接作用。結(jié)果:二甲雙胍組小鼠息肉數(shù)量為1.82±0.86個(gè),塞來昔布組小鼠息肉數(shù)量為3.00±0.93個(gè),均較對(duì)照組的4.43±1.02個(gè)少(p0.05);而二甲雙胍組息肉大小為1.72±0.53mm,塞來昔布組息肉大小為2.08±0.84mm,也均比對(duì)照組的2.48±0.76mm小(p0.05);相較于塞來昔布組,二甲雙胍組可更加顯著地減少aom誘導(dǎo)的息肉的數(shù)量(p0.05),但兩組間息肉大小并沒有顯著差異(p0.05);對(duì)照組增殖指數(shù)(pi)為68.35±5.23,高于二甲雙胍組和塞來昔布組的36.89±3.76和45.78±5.12(p0.05),且二甲雙胍組顯著低于塞來昔布組(p0.05);對(duì)照組凋亡指數(shù)(ai)為3.75±1.17,低于二甲雙胍組和塞來昔布組組的6.45±1.35和5.95±1.43(p0.05);另外,經(jīng)二甲雙胍、塞來昔布治療后的小鼠胰島素抵抗指數(shù)與對(duì)照組相比未出現(xiàn)明顯的改變(p0.05)。結(jié)論:二甲雙胍、塞來昔布均對(duì)aom誘導(dǎo)的小鼠結(jié)直腸息肉具有預(yù)防作用,且二甲雙胍的預(yù)防作用更顯著,預(yù)防效果更穩(wěn)定。第三部分二甲雙胍對(duì)于非糖尿病患者異常隱窩病灶抑制作用的研究目的:探討二甲雙胍對(duì)異常隱窩病灶的作用及其可能機(jī)制,并與塞來昔布進(jìn)行比較。方法:將2015年4月至2015年11月在我院消化內(nèi)鏡中心檢查的105例非糖尿病的異常隱窩病灶患者隨機(jī)平均分成三組,二甲雙胍組口服二甲雙胍500mg bid,塞來昔布組口服塞來昔布200mg bid,對(duì)照組不服用二甲雙胍及塞來昔布治療。在治療前及治療后3個(gè)月分別在腸鏡下檢測(cè)各組直腸異常隱窩病灶的個(gè)數(shù),并予檢測(cè)正常直腸粘膜的腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monnophophate activated protein kinase,AMPK)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向蛋白(Mammalian target of rapamycin,mTOR)的RNA表達(dá)水平及應(yīng)用增殖細(xì)胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)免疫組化檢測(cè)其增殖情況;另外在治療前、后監(jiān)測(cè)患者的體重、身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)、血中的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平。結(jié)果:二甲雙胍組、塞來昔布組的ACF分別從治療前7.43±5.31、7.94±5.85減少至4.72±4.09、5.46±4.02,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。而對(duì)照組的ACF個(gè)數(shù)在治療前后無明顯差異(P0.05)。相對(duì)于塞來昔布組,二甲雙胍組對(duì)于ACF的抑制作用更明顯(P0.05)。對(duì)照組的增殖指數(shù)(Proliferation index,PI)在治療前后均無明顯改變,而二甲雙胍組、塞來昔布組的增殖指數(shù)在治療后均有下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。二甲雙胍組相對(duì)于對(duì)照組、塞來昔布組,能夠提高AMPK的RNA表達(dá)水平,降低mTOR的RNA表達(dá)水平(P0.05)。另外,三組在體重、BMI、血中的空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯水平均無明顯差異(P0.05)。結(jié)論:二甲雙胍對(duì)于非糖尿病患者的直腸異常隱窩病灶具有抑制作用,其機(jī)制可能與AMPK-mTOR信號(hào)通路有關(guān),且二甲雙胍的作用明顯優(yōu)于塞來昔布。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.34

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本文編號(hào)：1587532