本文選題：Fbw7　切入點(diǎn)：膠質(zhì)瘤　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一,現(xiàn)有最有效的綜合治療方案為最大程度的手術(shù)切除加上術(shù)后的放療和烷化劑化療,卻因腫瘤的侵襲性和對(duì)放化療的抵抗而最終復(fù)發(fā),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的中位生存期僅14個(gè)月左右。以往的研究已揭示膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展依賴于多個(gè)分子和信號(hào)通路形成的網(wǎng)絡(luò),僅針對(duì)網(wǎng)絡(luò)中的某一靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)效果極為有限,因此尋求能夠調(diào)控多個(gè)與膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展相關(guān)的分子和信號(hào)通路的干預(yù)靶標(biāo),成為研究膠質(zhì)瘤生物治療的前沿?zé)狳c(diǎn)。泛素蛋白酶系統(tǒng)(UPS)通過(guò)迅速降解蛋白質(zhì),來(lái)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理過(guò)程,包括細(xì)胞增殖,生長(zhǎng),分化,凋亡衰老等。泛素酶系統(tǒng)包括泛素激活酶E1,形成并調(diào)節(jié)泛素分子鏈的泛素結(jié)合酶E2和直接與底物連接的泛素連接酶E3,E3連接酶直接決定泛素化調(diào)控的特異性,它主要包括APC(分裂后期促進(jìn)復(fù)合物)和SCF(SKP1-CUL1-F-box復(fù)合物)這兩大類型,而Fbw7(F-box and WD repeat domain-containing 7)則是SCF型E3連接酶的底物結(jié)合單位,其調(diào)控異常在所有泛素體系中最為常見(jiàn)。Fbw7參與降解的底物包括一系列已知的促癌因子,其中有一大部分是參與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的轉(zhuǎn)錄因子和促癌信號(hào)通路上的蛋白分子,包括cyclin E,MYC,JUN,Notch等。Cyclin E與細(xì)胞周期激酶CDK2共同調(diào)節(jié)細(xì)胞從G1到S期的進(jìn)程,對(duì)細(xì)胞增殖起到關(guān)鍵限速作用。作為細(xì)胞周期的重要調(diào)控因子,Cyclin E受到泛素蛋白酶系統(tǒng)的精確調(diào)控,其突變異常在腫瘤細(xì)胞中早已確認(rèn),過(guò)度激活的Cyclin E引起染色體基因組不穩(wěn)定從而引發(fā)腫瘤。c-Myc也是控制細(xì)胞周期的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子,在許多惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)具有拷貝數(shù)擴(kuò)增,基因轉(zhuǎn)位等突變而導(dǎo)致表達(dá)水平升高,其轉(zhuǎn)錄活性參與調(diào)控細(xì)胞增殖、蛋白合成、凋亡、代謝以及細(xì)胞分化等生物過(guò)程;c-Jun是受絲裂原激活的API轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物的組份,在多種腫瘤細(xì)胞中呈組成性激活,發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的效應(yīng);Notch是位于細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)錄因子,其胞內(nèi)區(qū)域被γ-分泌蛋白水解酶復(fù)合物切除成具有轉(zhuǎn)錄活性的成分,并進(jìn)入細(xì)胞核發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖以及抑制細(xì)胞成熟分化的作用。Fbw7因?yàn)閷?duì)這些促癌分子的調(diào)控而成為最重要的抑癌基因。Fbw7在腫瘤中常見(jiàn)發(fā)生失活性突變,突變率從6%到35%不等,僅次于另外兩個(gè)抑癌基因p53和PTEN。此外Fbw7基因轉(zhuǎn)錄后的自身調(diào)控在腫瘤中也多見(jiàn)異常,p53,SREBP2,NF-k B1,Pin1,RITA,MEK-ERK,以及micro RNAs等分子和通路的異常激活,有的可以從轉(zhuǎn)錄水平上(如NF-κB1),有的從翻譯后磷酸化修飾層面(如ERK激酶)使得Fbw7的表達(dá)及活性下調(diào),并最終導(dǎo)致其不能正常行使泛素連接酶的功能,從而致使正常生理情況下受到Fbw7泛素化調(diào)控的底物分子因降解受阻而逐漸在細(xì)胞中累積,或失去正常的隨細(xì)胞分化、生長(zhǎng)等特定生理行為而改變的表達(dá)節(jié)律。以細(xì)胞增殖為例,正常細(xì)胞從G1期過(guò)渡到復(fù)制期S期時(shí),周期蛋白Cyclin E的表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)生理性逐漸增加,并在S期起始點(diǎn)達(dá)到峰值,在細(xì)胞完成G1/S過(guò)渡后即在轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控以及Fbw7介導(dǎo)的泛素蛋白酶降解作用下,在細(xì)胞中的表達(dá)水平逐步下降,而與促進(jìn)DNA合成相關(guān)酶轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)的Cyclin A表達(dá)開(kāi)始增加,顯而易見(jiàn),當(dāng)Fbw7的水平出現(xiàn)異常下調(diào)時(shí),Cyclin E的功能持續(xù)激活,乃至不能受到細(xì)胞周期檢驗(yàn)機(jī)制的約束,導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白的有序節(jié)律發(fā)生紊亂,DNA合成失常,形成單倍體、多倍體并引發(fā)惡性增殖。腫瘤的惡性生物行為還包括向周圍組織浸潤(rùn)侵襲,乃至向遠(yuǎn)隔組織轉(zhuǎn)移,以及腫瘤細(xì)胞的分化異常,比如腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)表皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及干性化。在這些通路上的分子均可能因?yàn)镕bw7的表達(dá)異常和功能喪失而失去正常調(diào)控,這是我們研究Fbw7參與膠質(zhì)瘤惡性生物行為的理論基礎(chǔ)。就膠質(zhì)瘤而言,臨床療效是我們更為關(guān)心的問(wèn)題,由于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的極高惡性程度,手術(shù)切除并不能從解剖上徹底根治腫瘤細(xì)胞,因此術(shù)后的同步放化療和輔助化療已成為膠質(zhì)瘤綜合治療的金標(biāo)準(zhǔn)。替莫唑胺是二代烷化劑,是膠質(zhì)瘤術(shù)后化療中應(yīng)用最為廣泛的藥物,它可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的DNA斷裂,繼發(fā)凋亡、自噬抑或衰老,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。遺憾的是并非所有膠質(zhì)瘤患者都對(duì)替莫唑胺敏感,其中不少患者對(duì)其不敏感,或在治療過(guò)程中產(chǎn)生耐藥而使腫瘤迅速出現(xiàn)進(jìn)展和復(fù)發(fā),顯然這是腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗和耐藥所致。我們課題組的前期研究已發(fā)現(xiàn)很多參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、凋亡機(jī)理的分子也同時(shí)參與了腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性的調(diào)控,其中包括細(xì)胞膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的改變、凋亡和自噬的調(diào)控,DNA損傷的修復(fù)等機(jī)理的研究。上述這些與膠質(zhì)瘤化療耐藥相關(guān)的機(jī)理中也存在大量Fbw7調(diào)節(jié)的靶點(diǎn)分子。這是我們研究Fbw7參與膠質(zhì)瘤對(duì)化療藥敏感性改變的理論基礎(chǔ)。有關(guān)Fbw7對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生物作用以及在腫瘤對(duì)替莫唑胺敏感性中的調(diào)控機(jī)理尚缺乏全面深入的研究,因此本課題旨在研究FBW7對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移等生物行為的作用,腫瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺敏感性的影響,并初步探討其機(jī)理。課題共分四大部分,第一部分通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)查詢和石蠟標(biāo)本免疫組化染色,觀察Fbw7在膠質(zhì)瘤臨床樣本的表達(dá),與病理級(jí)別及與患者預(yù)后的的關(guān)系;第二部分,構(gòu)建Fbw7慢病毒過(guò)表達(dá)載體,在膠質(zhì)瘤U251和U373細(xì)胞株中研究過(guò)表達(dá)Fbw7后對(duì)細(xì)胞增殖、侵襲和遷移能力的影響;第三部分,在替莫唑胺誘導(dǎo)的U251耐藥株中檢測(cè)Fbw7的表達(dá)改變,過(guò)表達(dá)Fbw7后耐藥細(xì)胞對(duì)TMZ敏感性的影響,并觀察體外過(guò)表達(dá)Fbw7聯(lián)合TMZ治療對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的影響;第四部分,研究Fbw7對(duì)細(xì)胞周期和凋亡的改變作用以及對(duì)下游底物Auroa B、Mcl-1及Notch1的調(diào)控作用,從而探討其影響調(diào)控膠質(zhì)瘤增殖、侵襲、遷移和對(duì)替莫唑胺敏感性的機(jī)制。第一部分Fbw7在膠質(zhì)瘤臨床樣本中的表達(dá)與臨床相關(guān)性研究目的:研究Fbw7在不同級(jí)別腦膠質(zhì)瘤組織中m RNA及蛋白表達(dá),分析Fbw7的表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的關(guān)系。方法:查詢TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中基于基因芯片檢測(cè)的m RNA信息和樣本對(duì)應(yīng)的病人生存期資料,比較Fbw7在高低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的m RNA水平,利用KM生存分析法和log-rank檢驗(yàn)比較Fbw7表達(dá)水平和病人預(yù)后的關(guān)系,應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)Fbw7在50例(II級(jí)15例,III級(jí)10例,IV級(jí)30例)膠質(zhì)瘤中的蛋白表達(dá)及細(xì)胞定位,對(duì)染色強(qiáng)度進(jìn)行定量化后,利用秩和檢驗(yàn)分析不同級(jí)別膠質(zhì)瘤Fbw7的表達(dá)水平差異以及與增值標(biāo)志Ki-67蛋白表達(dá)的關(guān)系。結(jié)果:Fbw7的m RNA水平在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中有明顯下調(diào),IV級(jí)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與II級(jí)相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。m RNA水平按中位數(shù)上下分為低表達(dá)和高表達(dá),生存分析顯示兩組表達(dá)水平的生存期長(zhǎng)短有顯著差異(P0.05)。免疫組化示Fbw7蛋白表達(dá)主要分布在細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì),Fbw7染色水平隨著腫瘤級(jí)別升高表達(dá)明顯下降,且表達(dá)水平與Ki-67指數(shù)明顯相關(guān)。結(jié)論:Fbw7的m RNA水平和蛋白水平均隨膠質(zhì)瘤病理級(jí)別的增高而下調(diào);表達(dá)水平與患者的生存時(shí)間明顯相關(guān),與腫瘤增殖標(biāo)志物Ki-67顯著相關(guān)。第二部分Fbw7影響膠質(zhì)瘤增殖、侵襲及遷移能力的體外研究目的:通過(guò)慢病毒載體靶向過(guò)表達(dá)Fbw7,研究Fbw7對(duì)膠質(zhì)瘤U251和U373細(xì)胞增殖活力的影響,以及對(duì)細(xì)胞體外侵襲及遷移特性的影響。方法:構(gòu)建Fbw7過(guò)表達(dá)慢病毒轉(zhuǎn)染體系,在U251和U373細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Fbw7,在細(xì)胞生長(zhǎng)的不同時(shí)間點(diǎn)(24,48,72,96,120h)進(jìn)行四甲基偶氮唑藍(lán)比色法(MTT法)檢測(cè)細(xì)胞活力,繪制細(xì)胞時(shí)間-活力曲線,觀察比較Fbw7對(duì)U251、U373細(xì)胞增殖活性的影響;同時(shí)利用集落形成實(shí)驗(yàn)觀察Fbw7影響細(xì)胞生長(zhǎng)形成克隆的能力。利用Transwell實(shí)驗(yàn)觀察Fbw7轉(zhuǎn)染后72小時(shí),瘤細(xì)胞侵襲能力的改變。利用Wound healing劃痕實(shí)驗(yàn)比較過(guò)表達(dá)Fbw7后18h及36h,細(xì)胞遷移能力受到的影響。結(jié)果:通過(guò)熒光定量和WB測(cè)定證實(shí),成功構(gòu)建Fbw7過(guò)表達(dá)慢病毒載體經(jīng)MTT法檢測(cè),轉(zhuǎn)染Fbw7慢病毒后細(xì)胞生長(zhǎng)48小時(shí)開(kāi)始,U251、U373細(xì)胞株的活性與空白及陰性轉(zhuǎn)染對(duì)照組相比,有顯著降低。培養(yǎng)3周后,轉(zhuǎn)染Fbw7后,U251和U373細(xì)胞較之對(duì)照組細(xì)胞克隆(20 cells)形成數(shù)量有明顯減少(P0.001)。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,Fbw7慢病毒轉(zhuǎn)染后72小時(shí),U251及U373細(xì)胞的侵襲能力明顯下降,且差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中,我們?cè)趧澗�后18h和36h對(duì)兩種細(xì)胞的遷移距離進(jìn)行了測(cè)量,結(jié)果顯示Fbw7過(guò)表達(dá)組的細(xì)胞遷移速度在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上與空白及陰性對(duì)照相比均有明顯減慢(p0.001)。結(jié)論:過(guò)表達(dá)Fbw7對(duì)膠質(zhì)瘤U251和U373細(xì)胞株的體外增殖和克隆形成能力有明顯抑制;并且可以明顯降低膠質(zhì)瘤的侵襲及遷移特性。第三部分Fbw7影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)替莫唑胺敏感性的體外研究目的:;分析Fbw7在替莫唑胺誘導(dǎo)U251耐藥株的表達(dá)水平和對(duì)其耐藥性的影響,以及過(guò)表達(dá)Fbw7對(duì)U251細(xì)胞TMZ敏感性的影響。方法:用TMZ濃度梯度遞增誘導(dǎo)建立膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞耐藥株,West Blot檢測(cè)耐藥株與其親本株中Fbw7的蛋白表達(dá)差別。利用四甲基偶氮唑藍(lán)比色法(MTT法)測(cè)定轉(zhuǎn)染Fbw7前后U251耐藥株對(duì)TMZ的耐藥指數(shù)改變。最后采用MTT法研究Fbw7過(guò)表達(dá)與TMZ聯(lián)合作用對(duì)U251細(xì)胞體外生長(zhǎng)抑制的影響。結(jié)果:WB測(cè)得Fbw7在U251/TMZ細(xì)胞株中的相對(duì)表達(dá)低于U251對(duì)照。慢病毒轉(zhuǎn)染Fbw7后,U251/TMZ細(xì)胞的IC50指數(shù)與U251親本細(xì)胞株相比明顯減低。體外活力抑制實(shí)驗(yàn)中,Fbw7轉(zhuǎn)染+TMZ聯(lián)合作用在36小時(shí)和72小時(shí),較單用TMZ、單獨(dú)Fbw7轉(zhuǎn)染以及空白對(duì)照組,抑制率均顯著降低。結(jié)論:U251耐藥株的耐藥性獲得可能與細(xì)胞在藥物誘導(dǎo)過(guò)程中自發(fā)下調(diào)Fbw7的表達(dá)水平有關(guān);過(guò)表達(dá)Fbw7后U251/TMZ耐藥株的耐藥指數(shù)逆轉(zhuǎn)。此外,Fbw7過(guò)表達(dá)則可以在體外增加TMZ對(duì)U251細(xì)胞的抑制率。第四部分Fbw7影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性生物行為的機(jī)制研究目的:對(duì)Fbw7具體影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞體外增殖活性,侵襲遷移能力的機(jī)制進(jìn)行研究,同時(shí)初步探討Fbw7影響膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺化療敏感性的可能機(jī)制。方法:通過(guò)流式細(xì)胞術(shù),檢測(cè)轉(zhuǎn)染Fbw7后U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞株的周期改變和凋亡情況,比較TMZ與Fbw7轉(zhuǎn)染作用后72h,不同干預(yù)組的細(xì)胞周期和凋亡改變情況,以及相關(guān)周期、凋亡相關(guān)分子改變。Western Blot法分析比較在Fbw7過(guò)表達(dá)后24和72小時(shí),以及不同干預(yù)方式作用細(xì)胞后72小時(shí)周期激酶Aurora B,以及凋亡分子Caspase 3、Mcl-1、轉(zhuǎn)錄因子Notch1的改變。結(jié)果:Fbw7轉(zhuǎn)染U251細(xì)胞后72小時(shí),流式細(xì)胞結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染組聯(lián)合TMZ治療組,較對(duì)照組,單獨(dú)Fbw7轉(zhuǎn)染組,單獨(dú)TMZ治療組具有顯著增加的G2/M期比率,以及顯著減少的異倍體細(xì)胞比率。同時(shí)流式細(xì)胞凋亡檢測(cè)顯示在U251細(xì)胞中,Fbw7慢病毒轉(zhuǎn)染聯(lián)合TMZ治療組的細(xì)胞凋亡率與對(duì)照組,單獨(dú)Fbw7轉(zhuǎn)染組,單獨(dú)TMZ治療組相比明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)意義。WB結(jié)果顯示,周期激酶Aurora B的表達(dá)在轉(zhuǎn)染Fbw7 24和72小時(shí)點(diǎn)均低于對(duì)照U251細(xì)胞,并且轉(zhuǎn)染組72小時(shí)點(diǎn)表達(dá)水平較24小時(shí)有進(jìn)一步降低趨勢(shì);與此同時(shí),凋亡效應(yīng)分子Caspase 3在Fbw7轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的表達(dá)量高于對(duì)照,且72小時(shí)點(diǎn)含量略高于24小時(shí)點(diǎn),而與此相反Fbw7過(guò)表達(dá)后抑凋亡分子Mcl-1表達(dá)水平且隨時(shí)間逐步降低;進(jìn)一步對(duì)轉(zhuǎn)錄因子Notch1蛋白的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在Fbw7轉(zhuǎn)染細(xì)胞后24和72小時(shí),測(cè)得Notch1表達(dá)水平較空白組顯著減少,且在24小時(shí)點(diǎn)的蛋白表達(dá)低于Aurora B和Mcl-1。在Fbw7轉(zhuǎn)染U251細(xì)胞并聯(lián)合TMZ作用后72小時(shí),WB檢測(cè)Aurora B表達(dá)較空白組和單獨(dú)TMZ組下調(diào),但單獨(dú)TMZ組較空白組無(wú)明顯改變;Caspase 3水平與流式凋亡結(jié)果一致,聯(lián)合作用組較TMZ和對(duì)照組增加,而聯(lián)合作用組Mcl-1表達(dá)則有明顯降低,且單獨(dú)TMZ組較空白組Mcl-1上調(diào);Fbw7過(guò)表達(dá)聯(lián)合TMZ作用72小時(shí)同樣顯著下調(diào)Notch1水平。結(jié)論:過(guò)表達(dá)Fbw7在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移侵襲能力的抑制以及對(duì)TMZ的增敏作用機(jī)制,可能是通過(guò)下調(diào)周期激酶Aurora B,凋亡抑制底物Mcl-1,轉(zhuǎn)錄因子Notch1,進(jìn)而使G2/M阻滯細(xì)胞增加,異常分裂細(xì)胞減少以及促進(jìn)瘤細(xì)胞凋亡。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.41

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 丁江華;;替莫唑胺一線治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤完全緩解1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J];安徽醫(yī)藥;2011年12期

2 王永峰;;我和替莫唑胺二十年[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2013年04期

3 杜小莉;治療頑固性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的新藥——替莫唑胺[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2000年02期

4 蔡霞 ,馮光玲 ,任業(yè)明;替莫唑胺的合成[J];山東醫(yī)藥工業(yè);2003年04期

5 熊曉鵬;孔琳;胡超蘇;;放射治療合并替莫唑胺治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究[J];中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志;2005年04期

6 韋敏;肖億;;替莫唑胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J];現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生;2006年12期

7 楊寧蓉;王琳;秦叔逵;;替莫唑胺治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性淋巴瘤1例[J];臨床腫瘤學(xué)雜志;2007年11期

8 曾毅;羅林;袁紅平;劉金成;;替莫唑胺同步放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移32例觀察[J];云南醫(yī)藥;2009年03期

9 潘浩;;新型烷化劑替莫唑胺的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J];中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析;2010年06期

10 李宏業(yè);徐軍;周士振;王秀華;趙玉娥;朱玉方;陶榮杰;;替莫唑胺配合放療治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床觀察[J];中華腫瘤防治雜志;2010年12期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 徐軍;周士振;朱玉方;陶榮杰;;替莫唑胺配合放療治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

2 田新華;林曉寧;林錦超;魏峰;莊再旺;任磊;陳鍔;孫瑾;;替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒的制備方法比較[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

3 李紅霞;黃佳;史衛(wèi)忠;趙志剛;;冰片作用下替莫唑胺在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[A];2008年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國(guó)藥師周論文集[C];2008年

4 王新東;郎岳明;勵(lì)勇;徐將榮;高峰;李江;余建軍;;替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的臨床分析[A];2011年浙江省神經(jīng)外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2011年

5 孫濤;董瑩;張矛;;替莫唑胺聯(lián)合放射治療在非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中的作用研究[A];第13屆全國(guó)肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

6 田新華;林曉寧;林錦超;魏峰;莊再旺;任磊;陳鍔;孫瑾;;腦靶向載替莫唑胺聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)第九次學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

7 許建萍;張湘茹;李峻嶺;王宏羽;王燕;郝學(xué)志;石遠(yuǎn)凱;;替莫唑胺聯(lián)合伊立替康治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和毒副作用分析[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

8 宋諸臣;楊磊;魏金芝;叢智榮;彭春雷;;替莫唑胺聯(lián)合美羅華治療復(fù)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(附1例報(bào)告)[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國(guó)腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

9 陳鵬;傅偉明;張宏;石鍵;;替莫唑胺治療術(shù)后殘留惡性腦膠質(zhì)瘤的療效[A];2009年浙江省神經(jīng)外科學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

10 孫爽;李鴻彬;;替莫唑胺對(duì)腦轉(zhuǎn)移腫瘤的治療研究報(bào)告[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 徐道;抗腦瘤老藥替莫唑胺煥發(fā)生機(jī)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

2 ;替莫唑胺新適應(yīng)癥獲批[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

3 國(guó)訊;英國(guó)提示替莫唑胺的肝臟損害風(fēng)險(xiǎn)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

4 劉民;替莫唑胺可長(zhǎng)期治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

5 董江萍;FDA增加替莫唑胺的骨髓抑制警告[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

6 雷諾島;徹底擊斃毀滅性疾病[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 劉彥廷;長(zhǎng)鏈非編碼RNA RP11-838N2.4通過(guò)miR-10a調(diào)控腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺耐藥性的機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

2 樊天禹;膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中抑制EZH2的表達(dá)改善替莫唑胺化療敏感性的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

3 李曉明;人腦膠質(zhì)瘤中DEC1的表達(dá)對(duì)烷化劑替莫唑胺化療敏感性影響的分子機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2016年

4 林靖;泛素連接酶Fbw7在人腦膠質(zhì)瘤增殖、侵襲、遷移以及對(duì)替莫唑胺敏感性中的作用研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

5 林洪;白藜蘆醇誘導(dǎo)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)替莫唑胺藥物敏感性作用的分子機(jī)制[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

6 宋振華;survivin在替莫唑胺誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡及老化中的作用研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

7 崔勇;RNA干擾AKT2對(duì)腦膠質(zhì)瘤替莫唑胺化療敏感性的影響及相關(guān)機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2014年

8 朱巍巍;替莫唑胺誘導(dǎo)的人腦膠質(zhì)瘤耐藥細(xì)胞株的建立及其繼發(fā)性耐藥相關(guān)基因的篩查[D];蘇州大學(xué);2011年

9 程全;替莫唑胺通過(guò)調(diào)控miR-223/PAX6抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的研究[D];中南大學(xué);2014年

10 劉岳;BCL-2與人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤生物學(xué)特性及替莫唑胺敏感性的關(guān)系[D];武漢大學(xué);2014年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 趙海濤;替莫唑胺聯(lián)合全腦放療治療復(fù)發(fā)/難治性原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床研究[D];濟(jì)南大學(xué);2015年

2 王勇;替莫唑胺為主的化療聯(lián)合放療治療原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床研究[D];濟(jì)南大學(xué);2013年

3 王能江;原發(fā)性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后替莫唑胺化療的臨床觀察[D];華中科技大學(xué);2007年

4 李梅;替莫唑胺靜脈乳的制備及質(zhì)量研究[D];山東大學(xué);2013年

5 王蘭;抗腫瘤藥替莫唑胺一氧化氮供體型衍生物的合成與表征[D];天津大學(xué);2007年

6 潘強(qiáng);替莫唑胺耐藥的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系耐藥特性演變的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

7 卓龍泉;放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)[D];吉林大學(xué);2013年

8 湯浩;乙胺嘧啶協(xié)同替莫唑胺聯(lián)合用藥對(duì)小鼠垂體促性腺激素腺瘤細(xì)胞的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

9 唐東方;替莫唑胺衍生物治療人腦膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)研究[D];蘇州大學(xué);2012年

10 溫宏宇;惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺療效分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

，

本文編號(hào)：1558252