本文關(guān)鍵詞： 乳腺癌 分子分型 TOP2A XRCC1 臨床病理　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：乳腺癌(Breast Cancer, BC)是女性常見惡性腫瘤之一。據(jù)報道近10年來我國乳腺癌的總體發(fā)病率上升了47%。乳腺癌已經(jīng)成為我國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。乳腺癌的治療與許多惡性腫瘤一樣,是以手術(shù)為主的綜合治療。乳腺癌盡管通過包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療在內(nèi)的綜合治療,可以顯著降低患者術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,但仍有30%左右患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。究其原因,乳腺癌的局部治療。手術(shù)、放療和全身治療-化療、內(nèi)分泌、靶向治療雖然根據(jù)NCCN指南有章可循,但是因腫瘤的異質(zhì)性導(dǎo)致治療上的不確定性。對于乳腺癌的全身化療有效的化療藥物較多,包括蒽環(huán)類、紫杉類、鉑類等,如何選擇最佳化療方案,減少不必要的化療損傷十分重要。臨床醫(yī)生在制定化療方案時雖有治療指南,但選擇空間不大。在提倡精準醫(yī)療的今天,如何依據(jù)每位乳癌患者的分子生物學(xué)特性選擇合理的化療藥物,在獲得最佳療效的同時使治療副作用降到最低是困擾臨床醫(yī)生的難點課題。解決這一難題的一個基礎(chǔ)就是明確乳腺癌患者對藥物的敏感性。循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)表明,蒽環(huán)類藥物是乳腺癌化療的一線基礎(chǔ)用藥,而鉑類是繼蒽環(huán)類和(或)紫杉類藥物治療失敗之后常常選擇的藥物,本研究基于乳腺癌最新St.Gallen共識中的分子分型,檢測TOP2A(蒽環(huán)類藥物耐藥基因)、XRCC1(鉑類藥物耐藥基因)表達差異及與臨床病理參數(shù)進行綜合分析,為乳腺癌的臨床基礎(chǔ)研究、乳腺癌患者的個體化精準治療等方面提供參考依據(jù)。同時,對目前臨床治療難點分型-三陰型乳腺癌進行XRCC1 Arg194Trp基因多態(tài)性分析及蛋白表達研究進一步了解乳腺癌耐藥的發(fā)生發(fā)展原因。本研究分兩部分進行：第一部分:TOP2A在乳腺癌不同分子分型中的表達及臨床意義乳腺癌是一組具有顯著異質(zhì)性的腫瘤,不同分子分型的乳腺癌其臨床特點、治療效果以及預(yù)后均存在一定的差異。HER2過表達型雖然可采用靶向藥物治療,但臨床僅有1/3的患者對其敏感且容易出現(xiàn)耐藥性；三陰型患者則缺乏特異性治療,預(yù)后較差。因此,對不同分子亞型乳腺癌發(fā)病機制的研究將有助于臨床制定個體化的治療方案,提高生存率。已有研究顯示,TOP2A與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及耐藥均有關(guān)。目前對不同分子亞型乳腺癌患者TOP2A表達與其相關(guān)性的研究報道少見�，F(xiàn)通過對不同分子亞型乳腺癌組織中TOP2A表達及臨床病理的相關(guān)性進行研究,旨在對不同分子亞型乳腺癌,特別是HER2過表達型、三陰型乳腺癌發(fā)病機制及個體化治療提供新的思路和有意義的實驗依據(jù)。目的：探討TOP2A在不同分子亞型乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者癌及癌旁組織中的表達、臨床意義、mRNA和蛋白水平表達的相關(guān)性及與臨床病理特征相關(guān)性研究。方法：采用RT-PCR法檢測TOP2AmRNA在乳腺癌組織及癌旁組織中的表達差異,免疫組化法檢測TOP2A蛋白在乳腺癌組織中表達高低；采用免疫組化法檢測乳腺癌細胞ER、PR及Ki-67表達狀態(tài),應(yīng)用免疫組化法和FISH法檢測HER2狀態(tài)。基于最新St.Gallen國際共識,把乳腺癌分為Luminal A, Luminal B, HER2過表達及三陰型四種分子亞型,根據(jù)各分型的生物學(xué)行為特點,分組討論TOP2AmRNA和蛋白水平表達的差異以及二者之間的關(guān)系。進一步統(tǒng)計分析TOP2A蛋白高表達率與患者年齡、腫瘤大小、病理分級、腋窩淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移、ER、PR、HER-2以及Ki-67表達之間的關(guān)系。結(jié)果：118例乳腺癌配對資料中,TOP2A mRNA表達量在乳腺癌組織中比癌旁組織明顯增高(p0.05)；乳腺癌各分子分型之間TOP2AmRNA表達水平的多重比較,發(fā)現(xiàn)TOP2A mRNA過表達在Luminal B型和HER2過表達型中更常見；TOP2A蛋白高表達也在Luminal B型和HER2過表達型中更常見,TOP2A蛋白表達與mRNA表達結(jié)果一致；TOP2A mRNA水平與蛋白水平表達呈正相關(guān)關(guān)系,具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.001, r=0.704)。TOP2A蛋白高表達率與年齡、PR表達狀況無明顯相關(guān)(p0.05)；與腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)陽性、組織學(xué)分級、ER陽性、HER-2基因擴增、Ki-67表達相關(guān)(p0.05)結(jié)論：1、本研究進一步驗證了TOP2A mRNA在乳腺癌組織中明顯高表達,TOP2A蛋白高表達在HER2過表達型和三陰型比預(yù)后相對較好的Luminal分型中更常見,從分子生物學(xué)層面證實TOP2A與乳腺癌發(fā)病機制相關(guān)。2、乳腺癌分子分型中,TOP2A基因mRNA及蛋白水平高表達在LuminalB型和HER2陽性型中更常見,且二者結(jié)果呈正相關(guān),可以考慮采用簡單實用的免疫組化法檢測TOP2A表達來代替mRNA檢測,符合St.Gallen共識建議采用免疫組化法進行乳腺癌分子分型的主張。對TOP2A在該兩型乳腺癌中的深入研究將對闡明乳腺癌浸潤性轉(zhuǎn)移機制及尋找新的治療靶點提供實驗依據(jù)。3、TOP2A的表達與腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)分級、ER陽性、HER2擴增、Ki67表達高低呈正相關(guān),因此TOP2A基因的過表達可能促進乳腺癌的進展,進而與乳腺癌的惡性程度相關(guān)。4、TOP2A是蒽環(huán)類藥物的耐藥基因和檢測標靶,在臨床工作中通過IHC法檢測TOP2A表達來作為蒽環(huán)類藥物選用的依據(jù)。TOP2A不僅是蒽環(huán)類藥物療效的預(yù)測靶點,還很有可能如HER2一樣,成為乳腺癌治療的新靶點。第二部分：基于乳腺癌分子分型的XRCC1基因多態(tài)性及蛋白表達的研究乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素十分密切,尋找與乳腺癌預(yù)后相關(guān)的分子標志物對于乳腺癌的治療具有重要的指導(dǎo)意義。X射線交叉互補修復(fù)基因1 (X-ray repair cross complementing groupl, XRCC1)是一種參與DNA損傷修復(fù)的重要基因,在維持基因組穩(wěn)定性過程中起關(guān)鍵作用。XRCC1Arg194Trp位點多態(tài)性改變可能會影響XRCC1蛋白的正常功能,導(dǎo)致DNA修復(fù)能力降低,從而與多種腫瘤生物學(xué)行為、腫瘤易感性或化療敏感性相關(guān),本研究檢測XRCC1 Arg194Trp位點基因多態(tài)性、XRCC1蛋白表達,以期了解與乳腺癌分子分型、臨床病理特征的關(guān)系,結(jié)合已有文獻報道,XRCC1是鉑類藥物耐藥基因,本研究有助于進一步了解XRCC1在乳腺癌鉑類藥物的選擇中的臨床價值。目的：本實驗通過對118例散發(fā)性乳腺癌XRCC1基因Arg194Trp多態(tài)性檢測及XRCC1蛋白表達的研究,探討XRCC1Arg194Trp及XRCC1蛋白表達在乳腺癌各分子分型中的表達差異、與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性、基因多態(tài)與蛋白表達之間的相關(guān)性,進而探討其在乳腺癌鉑類藥物選擇中的潛在價值。方法：隨機收集山東省千佛山醫(yī)院2014年3月-2015年12月期間術(shù)前未接受任何治療的118例乳腺癌患者臨床、病理資料,復(fù)閱病理切片,按照2015年St.Gallen共識進行分子分型。采用焦磷酸測序法檢測該118例乳腺癌患者外周血中XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性改變,應(yīng)用免疫組化法檢測乳腺癌組織中XRCC1蛋白表達情況,探討XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性、XRCC1蛋白表達在乳腺癌不同分子分型中的多態(tài)性分布、表達差異及與臨床病理特征之間的關(guān)系。結(jié)果：1、XRCC1 (Arg194Trp)可見基因型：CC、CT、TT。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)118例乳腺癌患者中CC基因型占53.39%(63/118),CT基因型占36.44%(43/118),TT基因型占10.17%(12/118)2、XRCC1Arg194Trp多態(tài)性與XRCC1蛋白表達之間無關(guān)(P0.05)3、XRCC1Arg194TrpCT/TT型在HER2和三陰型乳腺癌中更常見,而CC型在Luminal型乳腺癌中更常見(P0.05); XRCC1Arg194Trp位點多態(tài)性在LuminalA型和B型中無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05); XRCC1Arg194Trp位點多態(tài)性在LuminalA型和HER2過表達型或三陰型間均有統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)4、XRCC1蛋白表達在Luminal型乳腺癌與HER2過表達型/三陰型之間無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05),兩組間無關(guān)聯(lián)；XRCC1蛋白表達在LuminalA型與B型或HER2過表達型間無統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05),而XRCC1蛋白表達在LuminalA型與三陰型之間有統(tǒng)計學(xué)差異(p0.05)。5、XRCC1 Arg194Trp多態(tài)性分布、XRCC1低表達與乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級均無顯著性相關(guān)(p0.05),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)、HER2擴增狀態(tài)、Ki67表達高低均顯著性相關(guān)(P0.05)。6、XRCC1低表達與乳腺癌患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤組織學(xué)分級無顯著性相關(guān)(p0.05),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、激素受體狀態(tài)、HER2擴增狀態(tài)、Ki67表達高低呈顯著性相關(guān)(P0.05)。結(jié)論：1、XRCC1Arg 194Trp多態(tài)性與XRCC1蛋白表達無關(guān),說明XRCC1蛋白的表達不僅受XRCC1Arg 194Trp位點改變的影響,還可能存在其他位點的改變影響XRCC1蛋白表達。2、XRCC1Arg 194TrpCT/TT型(雜合／純合突變型)在HER2陽性型、三陰型中更常見,結(jié)合藥敏文獻報道,建議鉑類藥物選用。3、XRCC1低表達在乳腺癌四種分子分型的三陰型中更常見,三陰型是乳腺癌中惡性程度最高,治療效果最差的類型,建議對于三陰型乳腺癌免疫組化檢測常規(guī)檢測XRCC1蛋白,指導(dǎo)三陰型乳腺癌鉑類化療藥物的選擇。4、XRCC1Arg194Trp基因多態(tài)、XRCC1蛋白低表達分別與ER、PR、HER2、Ki67狀態(tài)相關(guān),可能與乳腺癌患者預(yù)后有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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本文編號：1540374