本文關(guān)鍵詞： TSSC3 Nanog 骨肉瘤干細(xì)胞 Notch 內(nèi)皮細(xì)胞　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：骨肉瘤是常見的青少年骨原發(fā)惡性腫瘤之一,惡性程度高,易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。骨肉瘤的轉(zhuǎn)移多發(fā)生于早期,80%~90%的患者就診時(shí)已存在臨床上不能發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。近年來骨肉瘤的長期生存率并沒有明顯提高,骨肉瘤的治療效果仍處于“瓶頸期”,骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性差以及極強(qiáng)的復(fù)發(fā)性是臨床和基礎(chǔ)研究亟待解決的問題。而隨著骨肉瘤干細(xì)胞(osteosarcoma stem cell,OSC)的發(fā)現(xiàn)和證明,靶向OSC被認(rèn)為提供了治療骨肉瘤的新方向。骨肉瘤是血管極為豐富的腫瘤,在青少年高發(fā),且治療效果并不十分令人滿意,手術(shù)和放化療結(jié)果并不能很好的控制病情發(fā)展,預(yù)后很差。因此,通過腫瘤干細(xì)胞方向?qū)侨饬鲞M(jìn)行深入研究對(duì)于改善預(yù)后很有必要。CSC自我更新調(diào)控機(jī)制的研究是“刪除”CSC的切入點(diǎn)。印跡基因TSSC3(tumor-suppressing STF c DNA 3)又名PHLDA2,已被我們課題組證明了其抑癌基因的作用,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其與OSC自我更新可能相關(guān);過表達(dá)TSSC3可以抑制OSCs的干性轉(zhuǎn)錄因子OCT4、SOX2及Nanog的表達(dá),其中以Nanog轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)下降最明顯,但Nanog在骨肉瘤中的作用及其調(diào)控機(jī)制尚不明確。Nanog作為干性相關(guān)核轉(zhuǎn)錄因子,其在多種CSC中都發(fā)現(xiàn)和自我更新能力密切相關(guān);Notch通路是重要的生長、分化調(diào)控相關(guān)的信號(hào)通路,在多種CSC中已被證明其激活和自我更新相關(guān),并且有文獻(xiàn)報(bào)道在骨肉瘤和膠質(zhì)瘤細(xì)胞中都存在Notch通路關(guān)鍵分子的上調(diào),但在OSC中的作用及分子機(jī)制尚不清楚。已有研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌中Notch1的合成和活化可能受到Src活性的影響,而TSSC3已被證明可以強(qiáng)烈抑制Src活性,因此TSSC3可能通過Src分子與Notch通路產(chǎn)生聯(lián)系,共同影響OSC的干性特征。腫瘤干細(xì)胞血管微環(huán)境(Perivascular niche)可能包括定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞旁的CSC、血管內(nèi)皮細(xì)胞、信號(hào)通路相關(guān)分子、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。骨肉瘤是極富血管的惡性腫瘤,是研究腫瘤干細(xì)胞血管微環(huán)境的很好的模型。血管微環(huán)境已被發(fā)現(xiàn)在GSC(膠質(zhì)瘤干細(xì)胞)自我更新調(diào)控中起到重要作用,其中內(nèi)皮細(xì)胞是GSC血管微環(huán)境的重要組成部分。以往研究證明內(nèi)皮細(xì)胞可以增強(qiáng)GSC自我更新能力,為了發(fā)展靶向OSC的新治療方法,內(nèi)皮細(xì)胞影響OSC的自我更新的分子機(jī)制也非常值得研究。因此,本文重點(diǎn)探索了TSSC3基因、Notch通路及血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)OSC自我更新能力的影響和機(jī)制。本文采用體外基因過表達(dá)和敲低技術(shù)、PCR、Western-blot、皮下移植瘤和顱內(nèi)移植瘤模型、臨床病理資料分析、免疫組化、免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)、Transwell雙室共培養(yǎng)等實(shí)驗(yàn)技術(shù)方法,分別在第一部分研究了印跡基因TSSC3、Nanog在維持OSC干性表型中的作用,并在第二部分初步篩選了Notch通路眾多相關(guān)分子中有可能影響OSC的配體和受體,以及在內(nèi)皮細(xì)胞微環(huán)境中的作用。主要的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容及實(shí)驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論如下:一、TSSC3可通過Src/Akt抑制Nanog表達(dá)并抑制OSC干性表型1.TSSC3可以抑制OSC干性表型通過免疫組化方法、RT-PCR、Western-blot方法、成球培養(yǎng)方法、流式細(xì)胞術(shù)等實(shí)驗(yàn)方法得到以下結(jié)果:1.1高表達(dá)TSSC3的患者預(yù)后在總生存期(OS)和無病生存期(PFS)都遠(yuǎn)好于低表達(dá)TSSC3的患者(P0.05);TSSC3基因具有提示腫瘤復(fù)發(fā)潛能的作用,在復(fù)發(fā)VS未復(fù)發(fā)的病人中陽性比例是1/15 VS 9/26,P0.05。1.2利用成球培養(yǎng)的方法富集不同骨肉瘤細(xì)胞株(MTH、Sao S2)的OSC,干性相關(guān)核蛋白(Nanog、Sox2、Oct4)表達(dá)的升高;且在OSC中TSSC3表達(dá)明顯降低。1.3通過在不同骨肉瘤細(xì)胞系中建立TSSC3過表達(dá)模型,檢測(cè)到過表達(dá)TSSC3后Nanog的表達(dá)顯著降低,同時(shí)骨肉瘤細(xì)胞系的體外成球能力和成球體積都有明顯下降(MTH細(xì)胞在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生0.44±0.09個(gè)細(xì)胞球VS 0.23±0.02個(gè),P0.05;Sa OS2細(xì)胞在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生0.42±0.18個(gè)細(xì)胞球VS0.34±0.07個(gè),P0.05),干性表面標(biāo)記CD133、CD117、Stro1表達(dá)也明顯下降(P0.05)。2.過表達(dá)Nanog可以增強(qiáng)OSC干性表型通過免疫組化方法、成球培養(yǎng)方法、流式細(xì)胞術(shù)、裸鼠成瘤能力實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)、化療抵抗實(shí)驗(yàn)等方法得到以下結(jié)果:2.1高表達(dá)Nanog和發(fā)生轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者有強(qiáng)相關(guān)性,在發(fā)生轉(zhuǎn)移VS未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中Nanog的陽性表達(dá)比例為7/12 VS 9/29,P0.05;高表達(dá)Nanog的患者的總生存期和無病生存期均明顯延長(P0.05)。2.2在過表達(dá)TSSC3的細(xì)胞模型上再次過表達(dá)了Nanog,檢測(cè)到過表達(dá)Nanog后其體外成球能力和成球體積都有顯著增強(qiáng)。(MTH細(xì)胞在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生0.45±0.05個(gè)細(xì)胞球VS 0.83±0.12個(gè),P0.05;Sa OS2細(xì)胞在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生0.35±0.13個(gè)細(xì)胞球VS 0.78±0.23個(gè),P0.05)。過表達(dá)TSSC3的骨肉瘤細(xì)胞系的裸鼠成瘤能力明顯降低,再次過表達(dá)Nanog后其成瘤能力再次增強(qiáng),MTH細(xì)胞成瘤數(shù)在每個(gè)注射點(diǎn)10000個(gè)細(xì)胞時(shí)為3/5 VS 2/5 VS 5/5,每個(gè)注射點(diǎn)1000個(gè)細(xì)胞時(shí)為2/5 VS 1/5 VS 5/5;Sa OS2細(xì)胞成瘤數(shù)在每個(gè)注射點(diǎn)40000個(gè)細(xì)胞時(shí)為4/5 VS 4/5 VS5/5,每個(gè)注射點(diǎn)4000個(gè)細(xì)胞時(shí)為3/5 VS 1/5 VS 4/5。2.3過表達(dá)Nanog的骨肉瘤細(xì)胞系的侵襲、遷移能力明顯增強(qiáng)(P0.05),并且在順鉑的化療抵抗實(shí)驗(yàn)中其化療抵抗能力增強(qiáng),通過劑量依賴曲線發(fā)現(xiàn)過表達(dá)Nanog后順鉑的IC50值也有很明顯升高。3.敲低Nanog的骨肉瘤細(xì)胞系的干性表型明顯下降。通過成球培養(yǎng)方法、裸鼠成瘤能力實(shí)驗(yàn)、劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)、化療抵抗實(shí)驗(yàn)等方法得到以下結(jié)果:3.1極限稀釋法發(fā)現(xiàn)敲低Nanog后的骨肉瘤細(xì)胞系其體外成球能力和成球體積都有顯著降低(MTH細(xì)胞敲低Nanog后在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞球數(shù)為0.83±0.28 VS 0.28±0.22和0.68±0.21個(gè),P0.05;Sa OS2細(xì)胞敲低Nanog后在5個(gè)/孔濃度下平均每個(gè)細(xì)胞能產(chǎn)生細(xì)胞球數(shù)為0.78±0.24 VS 0.52±0.23,0.37±0.25個(gè),P0.05)。敲低Nanog后的MTH細(xì)胞成瘤數(shù)在每個(gè)注射點(diǎn)40000個(gè)細(xì)胞時(shí)為5/5 VS 3/5,每個(gè)注射點(diǎn)4000個(gè)細(xì)胞時(shí)為4/5 VS 2/5;Sa OS2細(xì)胞成瘤數(shù)在每個(gè)注射點(diǎn)40000個(gè)細(xì)胞時(shí)為5/5 VS 4/5,每個(gè)注射點(diǎn)4000個(gè)細(xì)胞時(shí)為4/5 VS 2/5。3.2劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)敲低Nanog的骨肉瘤細(xì)胞系的侵襲、遷移能力明顯減弱(P0.05)。在順鉑的化療抵抗實(shí)驗(yàn)中其化療抵抗能力也有減弱,通過劑量依賴曲線發(fā)現(xiàn)敲低Nanog后順鉑的IC50值也有很明顯下降。4.Src介導(dǎo)了TSSC3敲低Nanog的作用通過成球培養(yǎng)方法、PT-PCR、Western-blot、藥物抑制實(shí)驗(yàn)、si RNA轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)等方法得到以下結(jié)果:4.1在過表達(dá)TSSC3的細(xì)胞系中檢測(cè)了p-Src和p-Akt的表達(dá),發(fā)現(xiàn)伴隨著TSSC3的上調(diào),p-Src和p-Akt的表達(dá)發(fā)生了下調(diào)。利用Src抑制劑PP2抑制Src通路活性,檢測(cè)到Nanog的表達(dá)下降(P0.05)。4.2利用Src si RNA和Lv-TSSC3進(jìn)行同時(shí)處理,檢測(cè)Nanog的基因表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)敲低Src后可以抑制Nanog表達(dá)(P0.05),在此基礎(chǔ)上過表達(dá)TSSC3無法進(jìn)一步抑制Nanog表達(dá)(P0.05)。敲低Src后可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的體外成球數(shù)量和成球體積以及干性表面標(biāo)記的表達(dá)(P0.05),在此基礎(chǔ)上過表達(dá)TSSC3后無法進(jìn)一步抑制體外成球能力和干性表面標(biāo)記的表達(dá)。5.Akt通路介導(dǎo)了TSSC3敲低Nanog的作用通過成球培養(yǎng)方法、PT-PCR、Western-blot、藥物抑制與刺激實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)等方法得到以下結(jié)果:5.1 p-Src和p-Akt的表達(dá)在干細(xì)胞中的表達(dá)相對(duì)于對(duì)應(yīng)的單層貼壁細(xì)胞中都明顯增強(qiáng)(P0.05)。利用Akt抑制劑LY294002對(duì)細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)培養(yǎng)后,發(fā)現(xiàn)抑制Akt磷酸化活性可以抑制Nanog表達(dá)(P0.05)。5.2利用Akt通路激活劑IGF1和Lv-TSSC3進(jìn)行同時(shí)處理,發(fā)現(xiàn)Akt激活后可以明顯增強(qiáng)Nanog表達(dá),而過表達(dá)TSSC3后再激活A(yù)kt通路可以回復(fù)Nanog的表達(dá)。在IGF1和Lv-TSSC3同時(shí)分組處理時(shí),Akt激活后可以明顯增強(qiáng)體外成球數(shù)量和成球體積以及干性表面標(biāo)記的表達(dá),而過表達(dá)TSSC3后再激活A(yù)kt通路可以回復(fù)體外成球能力和干性表面標(biāo)記表達(dá)。6.各分子表達(dá)與骨肉瘤病人臨床病理參數(shù)和預(yù)后的關(guān)系通過免疫組化方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,實(shí)驗(yàn)得到了以下結(jié)果:p-Src高表達(dá)與骨肉瘤病人總生存期和無病生存期較短有極強(qiáng)的聯(lián)系(P0.05),而p-Akt表達(dá)與骨肉瘤病人預(yù)后沒有明顯聯(lián)系,P0.05。在臨床標(biāo)本上p-Src表達(dá)與p-Akt表達(dá)有明顯正相關(guān)(P0.05),p-Src表達(dá)與Nanog表達(dá)有明顯正相關(guān)(P0.05)。p-Src表達(dá)量與病人轉(zhuǎn)移率正相關(guān)(發(fā)生轉(zhuǎn)移VS未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者的p-Src陽性比例為7/12 VS 8/29,P0.05),也與截肢手術(shù)采用率正相關(guān)(采用截肢手術(shù)VS采用局部切除手術(shù)的患者p-Src陽性比例為11/20 VS 4/21,P0.05),而Akt通路與以上參數(shù)沒有明顯聯(lián)系。二、Notch通路和內(nèi)皮細(xì)胞在維持OSC干性中發(fā)揮作用。1.通過成球培養(yǎng)法建立了U2OS的細(xì)胞球模型通過RT-PCR和Western-blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到U2OS細(xì)胞球中的干性轉(zhuǎn)錄因子Oct4、Nanog的表達(dá)相比相應(yīng)的貼壁細(xì)胞都有明顯增高(P0.05),而Sox2在U2OS中表達(dá)量較低,沒有明確趨勢(shì)。2.Hes1是Notch通路在OSC中起作用的效應(yīng)分子通過RT-PCR和Western-blot實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)Notch通路的兩個(gè)重要下游效應(yīng)分子Hes1、Hey1的表達(dá),在三種細(xì)胞系的細(xì)胞球中都有明顯上調(diào)(P0.05);但是Hey1在蛋白水平并不能很明確的檢測(cè)到。3.DLL4是Notch通路在OSC中起作用的配體之一RT-PCR和Western-blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了Notch通路的眾多配體在干細(xì)胞和貼壁細(xì)胞中的表達(dá)差異,發(fā)現(xiàn)其中DLL4的表達(dá)上調(diào)最為明顯(P0.05),并且在三種干細(xì)胞球中都表現(xiàn)一致。4.Notch3是Notch通路在OSC中起作用的受體之一RT-PCR、Western-blot和免疫熒光實(shí)驗(yàn)分析了四種Notch受體的表達(dá)和激活情況,發(fā)現(xiàn)Notch1、Notch3、Notch4的表達(dá)在不同的細(xì)胞球存在不同程度的表達(dá)上調(diào),Notch3的上調(diào)程度在三種干細(xì)胞球中最大,最一致(P0.05),而Notch3的效應(yīng)剪切體在干細(xì)胞中的表達(dá)量也是明顯高于貼壁細(xì)胞的。只有Notch3在三種OSC中都出現(xiàn)了明顯的核轉(zhuǎn)位和表達(dá)上調(diào)的現(xiàn)象。5.內(nèi)皮細(xì)胞在維持OSC干性中可能通過Notch通路起作用利用直接細(xì)胞共培養(yǎng)模型檢測(cè)了和骨肉瘤細(xì)胞共培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC內(nèi)Notch配體表達(dá),發(fā)現(xiàn)DLL1、DLL4明顯上調(diào)(P0.05);和內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)的骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)hey1和Nanog表達(dá)顯著上調(diào)(P0.05)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R738.1

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2 王亞鵬;褪黑素聯(lián)合順鉑、甲氨蝶呤對(duì)骨肉瘤SaOS-2細(xì)胞增殖的影響[D];山東大學(xué);2015年

3 陳記軍;骨肉瘤患者血清中特異性microRNA表達(dá)譜的篩選及其臨床意義的研究[D];南京大學(xué);2013年

4 康學(xué)華;骨肉瘤中WIF-1基因啟動(dòng)子區(qū)異常甲基化及mRNA的表達(dá)研究[D];青島大學(xué);2015年

5 李騰飛;HIF-1α和PTEN在骨肉瘤中的表達(dá)及其臨床意義[D];南華大學(xué);2015年

6 關(guān)國鋒;CXCR4靶點(diǎn)近紅外光學(xué)分子成像檢測(cè)骨肉瘤原位及肺轉(zhuǎn)移腫瘤病灶的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 王志濤;CD44s、CD44v6及CD44v9在骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤及骨軟骨瘤標(biāo)本的表達(dá)及臨床意義[D];吉林大學(xué);2016年

8 榮小麗;LIMK1基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染骨肉瘤耐藥細(xì)胞系的建立及其增殖侵襲能力的研究[D];吉林大學(xué);2016年

9 關(guān)紅亞;miR-192靶向TCF7基因?qū)侨饬黾?xì)胞增殖和侵襲的抑制作用[D];鄭州大學(xué);2016年

10 杜飛舟;骨肉瘤~（31）P磁共振波譜研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

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本文編號(hào)：1523035