本文關(guān)鍵詞： 培美曲塞 肺腺癌 療效 安全性 多肽組學(xué) 質(zhì)譜 肺腺癌 培美曲塞聯(lián)合鉑類　出處：《中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:培美曲塞是一種第三代抗代謝腫瘤藥,其通過(guò)相關(guān)載體進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化成有活性的多聚谷氨酸鹽,影響嘌呤和嘧啶合成相關(guān)的酶,從而起到抗腫瘤作用。JMDB臨床研究結(jié)果顯示:對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案的療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑方案療效相似,根據(jù)病理類型進(jìn)行亞組分析顯示,對(duì)于非鱗非小細(xì)胞肺癌,培美曲塞聯(lián)合順鉑方案療效更優(yōu),尤其是肺腺癌其中位生存期甚至超過(guò)1年。基于此成果,培美曲塞經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療。薈萃分析顯示,非鱗NSCLC患者接受一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療,其ORR和中位PFS分別僅為37.8%和5.7個(gè)月,僅部分患者能夠從化療中獲益,因此臨床上急需相關(guān)療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)化療方案的選擇。以往研究顯示ERCC1和TS可能與鉑類和培美曲塞的療效相關(guān),但均為回顧性研究且該標(biāo)志物也未被相關(guān)指南推薦用于指導(dǎo)化療藥物選擇,目前臨床上尚無(wú)指導(dǎo)肺癌患者化療個(gè)體化治療的相關(guān)生物標(biāo)志物。近年來(lái),蛋白質(zhì)/多肽組學(xué)在腫瘤研究中取得了豐碩的成果,在肺癌的診斷、療效預(yù)測(cè)和預(yù)后方面發(fā)現(xiàn)了一大批潛在的生物標(biāo)志物,有研究顯示一些血清標(biāo)志物或血清多肽分類模型能夠預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR-TKI的療效,但目前尚無(wú)關(guān)于肺腺癌化療療效相關(guān)多肽預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物或多肽預(yù)測(cè)模型方面的研究。第一部分培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌療效和安全性觀察目的:觀察培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療晚期肺腺癌患者的臨床療效與安全性,分析各臨床因素和治療方式對(duì)近期療效和生存期的影響。方法:對(duì)2012年1月至2015年7月間所有就診于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科肺癌患者的臨床資料、影像學(xué)資料及隨訪資料進(jìn)行回顧性分析。入選標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)組織或細(xì)胞學(xué)確診為肺腺癌,臨床分期為ⅢB或Ⅳ期,PS評(píng)分為0-2分,除腦轉(zhuǎn)移病灶外無(wú)其他部位放療史和至少具有一個(gè)可測(cè)量病灶的初治患者。所有患者化療前給予葉酸、維生素B12和地塞米松預(yù)處理,給予一線培美曲塞(500mg/m2)聯(lián)合順鉑(75mg/m2)或卡鉑(AUC=5)方案化療,每21天為一個(gè)化療周期,每位患者至少接受2個(gè)周期的化療,每2周期后進(jìn)行一次影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。主要研究目標(biāo)為培美曲塞聯(lián)合鉑類在肺腺癌患者一線治療中的客觀緩解率、疾病控制率、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期、1年生存率及相關(guān)毒副反應(yīng)。分析各臨床因素和治療方式對(duì)近期療效和生存的影響。結(jié)果:1、共有236例患者入選了該研究,其中男性142例,女性94例;中位年齡58歲(33~80);ⅢB期22例,Ⅳ期214例;有吸煙史109例,無(wú)吸煙史127例;所有患者PS評(píng)分為0~2分(其中0~1分234例,2分2例);236例患者中共有192例患者進(jìn)行了基因檢測(cè),其中EGFR陽(yáng)性24例,ALK陽(yáng)性8例,無(wú)突變160例,未知44例。2、所有患者均進(jìn)行了療效評(píng)價(jià),其中無(wú)CR病例,PR 87例,SD 101例,PD48例,總體的客觀緩解率為36.9%(87/236),疾病控制率為89.7%(188/236),中位PFS為6.0個(gè)月,中位OS為13.7個(gè)月,1年生存率為60.0%。3、根據(jù)患者的年齡、性別、吸煙史、鉑類種類,是否維持治療、是否聯(lián)合恩度抗血管生成治療等因素進(jìn)行單因素亞組分層分析。亞組分析示:年齡因素和鉑類種類對(duì)療效無(wú)影響;不吸煙和吸煙患者間的客觀緩解率存在顯著差異(42.5%vs.28.4%,P=0.025);有無(wú)聯(lián)合恩度抗血管生成患者間中位PFS存在顯著差異(7.0個(gè)月vs.6.0個(gè)月,P=0.006),女性和男性之間的中位OS存在顯著差異(14.5個(gè)月vs.13.4個(gè)月,P=0.043),有無(wú)培美曲塞維持治療患者間的中位PFS(8.5個(gè)月vs.6.3個(gè)月,P=0.046)和中位OS(16.7個(gè)月vs.13.7個(gè)月,P=0.027)均存在顯著差異。8例ALK突變陽(yáng)性患者DCR和中位PFS達(dá)到了87.5%和8.3個(gè)月。COX回歸分析結(jié)果示示僅維持治療有顯著PFS和OS獲益。4、培美曲塞聯(lián)合鉑類常見(jiàn)不良反應(yīng)依次為中性粒細(xì)胞減少(48.3%),白細(xì)胞減少(38.6%),貧血(15%),血小板減少(9.3%),惡心(62.3%),嘔吐(31.8%),乏力(44%),脫發(fā)(14%)。結(jié)論:培美曲塞聯(lián)合鉑類一線治療中國(guó)晚期肺腺癌患者化療療效確切,且不良反應(yīng)可耐受,安全性良好。年齡和聯(lián)合鉑類藥物種類對(duì)療效無(wú)影響,不吸煙患者和化療聯(lián)合恩度治療方案分別有更佳近期療效及更長(zhǎng)PFS的趨勢(shì),女性患者有更長(zhǎng)OS的趨勢(shì),單因素和多因素分析均顯示培美曲塞維持治療能延長(zhǎng)患者的PFS和OS。小樣本ALK+患者一線培美曲塞聯(lián)合鉑類化療具有較高的DCR和較長(zhǎng)的PFS,ALK突變可能是與該方案療效相關(guān)的分子特征。第二部分基于多肽組學(xué)肺腺癌培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)模型研究目的:應(yīng)用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)多肽組學(xué)技術(shù)尋找肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)的血清多肽生物標(biāo)志物并進(jìn)行鑒定,建立血清多肽預(yù)測(cè)分類模型,并進(jìn)一步對(duì)該模型的療效預(yù)測(cè)能力進(jìn)行驗(yàn)證,以指導(dǎo)肺腺癌患者臨床相關(guān)化療方案的選擇。方法:篩選自2012年12月至2014年10月間就診于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院肺部腫瘤內(nèi)科的肺癌患者。所有患者均病理確診為肺腺癌且臨床分期為ⅢB或Ⅳ期,一線培美曲塞聯(lián)合鉑類治療并有確切的療效評(píng)價(jià)和完整的隨訪資料,收集患者化療前血清樣本儲(chǔ)存?zhèn)溆�。入組患者根據(jù)療效和性別分層隨機(jī)分入訓(xùn)練組和驗(yàn)證組,訓(xùn)練組患者根據(jù)其化療療效進(jìn)一步分為療效好和療效差兩組,應(yīng)用MALDI-TOF MS對(duì)血清樣本進(jìn)行質(zhì)譜分析獲取多肽指紋圖譜數(shù)據(jù),結(jié)合生物信息分析軟件,比較兩組患者多肽組學(xué)差異,尋找與化療療效相關(guān)的多肽生物標(biāo)志物,并進(jìn)一步結(jié)合使用軟件內(nèi)多個(gè)數(shù)學(xué)模型算法進(jìn)行分類建模。運(yùn)用該分類模型對(duì)驗(yàn)證組指紋圖譜進(jìn)行分類,比較不同分類結(jié)果兩組患者的ORR、DCR、PFS和OS,以驗(yàn)證該分類模型對(duì)該化療方案療效的預(yù)測(cè)能力。對(duì)一級(jí)多肽指紋圖譜中具有顯著差異的多肽峰進(jìn)行二級(jí)質(zhì)譜分析,對(duì)差異多肽序進(jìn)行鑒定。結(jié)果:1、該研究共入選183例患者。其中男性114例,女性69例;中位年齡56歲(37~78);ⅢB期18例,Ⅳ期165例;有吸煙史95例,無(wú)吸煙史88例;近期療效方面,PR 61例,SD 79例,PD 43例,整體的ORR和DCR分別為33.3%和76.5%。2、根據(jù)療效和性別進(jìn)行分層隨機(jī),92人分入訓(xùn)練組,91人分入驗(yàn)證組,最終分組結(jié)果示兩組基本臨床特征均衡。對(duì)訓(xùn)練組中根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)定義的療效好和療效差兩組患者血清多肽進(jìn)行質(zhì)譜分析顯示,在800-10000 Da檢測(cè)范圍內(nèi)共檢測(cè)到136個(gè)多肽信號(hào)峰,樣本間多肽信號(hào)峰穩(wěn)定。其中療效好和療效差患者兩組患者血清多肽組學(xué)間存在顯著差異的多肽信號(hào)峰(m/z:3316.19,6624.02,2142.12,4281.94,3773.02,3029.28,3955.87和3323.95Da)。這8個(gè)多肽峰在療效好組均上調(diào),可能是培美曲塞聯(lián)合鉑類化療療效相關(guān)生物標(biāo)志物。3、運(yùn)用Clin Pro Tools軟件結(jié)合生物信息數(shù)學(xué)模型算法進(jìn)行分類建模,最后選取快速分類法(Quick Classifier,QC)成功建模。該分類模型由四個(gè)多荷比該多肽構(gòu)成(m/z:2142.12,3316.19,4281.94,6624.02 Da),對(duì)訓(xùn)練組中的樣本數(shù)據(jù)的交叉驗(yàn)證結(jié)果和識(shí)別率分別為91.74%和94.74%。4、運(yùn)用分類模型對(duì)驗(yàn)證組91例指紋圖譜進(jìn)行分類。結(jié)果示91例驗(yàn)證組患者血清質(zhì)譜結(jié)果均被成功分類,其中55例患者血清質(zhì)譜分類結(jié)果為“療效好”,36例患者分類結(jié)果為“療效差”。分類結(jié)果為“療效好”和“療效差”兩組患者的ORR分別為49.1%和8.3%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001),兩組DCR分別為96.4%和47.2%,差異同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001),“療效好”組患者具有更長(zhǎng)的PFS(7.3月[95%CI:6.735 7.865月]vs.2.7月[95%CI:0.939 4.461月],P0.001),但兩組間OS并未見(jiàn)顯著差異(13.6月[95%CI:11.109 16.091月]vs.12.7月[95%CI:10.201 15.199月],P=0.0675)。30例PR患者有27例患者分類結(jié)果為“療效好”3名分類結(jié)果為“療效差”;40例SD患者中26例分類結(jié)果為“療效好”14例分類結(jié)果為“療效差”;21例PD患者中的19例分類結(jié)果為療效差,2例分類結(jié)果為療效好。對(duì)驗(yàn)證組患者而言,該分類模型對(duì)培美曲塞聯(lián)合鉑類近期療效預(yù)測(cè)能力的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別為89.5%、88.2%和89%。5、對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的8個(gè)質(zhì)荷比多肽信號(hào)峰進(jìn)行LTQ-Orbitrap二級(jí)質(zhì)譜分析,結(jié)果成功對(duì)2個(gè)質(zhì)荷比多肽(m/z:2142.12,3316.19 Da)成功進(jìn)行了測(cè)序和鑒定。其肽序列分別為K.AVEYYFASDASAVIEHTNR.V和K.NGVDGVYSADPNKDASAVKFDTLTHLDIINK.G。結(jié)合匹配和查庫(kù)結(jié)果顯示這兩個(gè)質(zhì)荷比多肽分別為glucosamine-fructose-6-phosphate aminotransferase和uridylate kinase片段。結(jié)論:1、肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類不同化療療效患者間血清多肽組學(xué)存在顯著差異,具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的8個(gè)多肽信號(hào)峰(m/z:3316.19,6624.02,2142.12,4281.94,3773.02,3029.28,3955.87和3323.95 Da)在療效好組患者中均上調(diào),可能是與培美曲塞聯(lián)合鉑類方案療效潛在相關(guān)的多肽生物標(biāo)志物。2、運(yùn)用Clin Pro Tools軟件結(jié)合相關(guān)生物信息算法成功建立由四個(gè)差異多肽(m/z:2142.12,3316.19,4281.94,6624.02 Da)組成療效預(yù)測(cè)模型,驗(yàn)證結(jié)果顯示該模型能很好地預(yù)測(cè)肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合鉑類的化療療效,對(duì)臨床肺癌患者個(gè)體化化療方案的選擇具有一定的指導(dǎo)作用,需要后期加大樣本量進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。3、對(duì)2個(gè)差異多肽(m/z:2142.12,3316.19 Da)進(jìn)行鑒定顯示為glucosamine-fructose-6-phosphate aminotransferase和uridylate kinase片段,可能是培美曲塞聯(lián)合鉑類化療方案療效相關(guān)的血清多肽標(biāo)志物。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

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6 劉紅柳;培美曲塞單藥或聯(lián)合吉非替尼治療EGFR-TKI耐藥后晚期肺腺癌臨床觀察[D];鄭州大學(xué);2016年

7 池圣彤;培美曲塞聯(lián)合DC-CIK體內(nèi)制備腫瘤疫苗治療EGFR野生型晚期肺腺癌的探索性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2016年

8 周悅;肺腺癌術(shù)后培美曲塞聯(lián)合順鉑輔助化療的療效及預(yù)后因素分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2017年

9 趙倩;乏氧誘導(dǎo)因子1α在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株培美曲塞化療抵抗中的作用[D];華中科技大學(xué);2011年

10 周守兵;培美曲塞時(shí)辰給藥治療腫瘤的基礎(chǔ)研究[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2011年

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本文編號(hào)：1514445