本文關鍵詞： 胃癌 miR-196a2 rs11614913基因 多態(tài)性在遺傳易感性 化療敏感性　出處：《蘇州大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：胃癌(gastric cancer,GC)是最常見的惡性消化系統(tǒng)腫瘤之一,在世界范圍內(nèi),每年正以將近100萬新發(fā)病例的速度增長,在全球惡性腫瘤的發(fā)病率中位于第四位,據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)統(tǒng)計,每年大約有70多萬人死于胃癌或者胃癌相關疾病,居常見腫瘤死因的第二位。根據(jù)地理位置劃分,胃癌主要發(fā)生于亞洲、非洲以及南美洲等發(fā)展中國家。以亞洲國家為例,中日韓三個國家,每年的新發(fā)胃癌病例數(shù)大約占全球胃癌總發(fā)病數(shù)的2/3多。其中,我國作為世界上人口最多的國家,每年新發(fā)胃癌病例數(shù)大約占全球胃癌總數(shù)的1/2,是僅低于肺癌的第二大致死性惡性腫瘤。雖然近年來隨著手術方法的改進以及放化療等技術手段的應用,胃癌的死亡率有一定程度的下降,但是胃癌的五年生存率仍然偏低。大量的流行病學已經(jīng)證實,胃癌的發(fā)生是多因素、多階段、多基因共同作用的復雜疾病,越來越多的研究也表明,環(huán)境暴露因素、遺傳因素對胃癌的發(fā)生發(fā)展以及預后和化療敏感性都起到至關重要的作用。處于相同環(huán)境暴露的不同個體往往只有一小部分人罹患胃癌,且患病后其預后及對化療的敏感性也有顯著的不同,這些結(jié)果都提示我們?nèi)巳簩ξ赴┛赡艽嬖趥�體易感性及預后的差異。隨著人類基因組計劃的進行,大量的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基因關鍵位置的遺傳變異將會對基因的結(jié)構、表達以及分子調(diào)控功能產(chǎn)生重要的影響,進一步導致機體部分生物學調(diào)控功能的改變。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)是最常見的基因遺傳變異。大量研究結(jié)果表明,基因遺傳變異(genetic variation)決定了個體罹患腫瘤的遺傳易感性,SNPs能夠通過改變基因結(jié)構或表達量,從而影響基因?qū)C體的調(diào)控作用。藥物化療是胃癌抗腫瘤治療的重要手段,氟尿嘧啶類和鉑類藥物是胃癌化療的常規(guī)用藥,但相同藥物對不同患者往往產(chǎn)生不同的療效,這些現(xiàn)象提示我們不同個體對腫瘤化療藥物的療效也不盡相同,其中化療相關的基因多態(tài)性也許發(fā)揮重要作用。MiRNAs(microRNAs,微小RNA)主要是指一類長度為18~23個核苷酸的進化上保守的非編碼小rna分子。它們可參與包括細胞增殖、細胞發(fā)育、分化、凋亡及腫瘤的發(fā)生發(fā)展,行使多種重要的生物學功能。許多研究已經(jīng)表明,單個或多個snps間的聯(lián)合效應與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預后顯著相關,并且可能存在重要的基因-基因、環(huán)境-基因交互作用。但其確切的機制并未完全闡明。早在2008年,hu等人發(fā)現(xiàn)位于mir-196a2上的rs11614913位點可以影響mirna從pre-mirna到成熟mirna的過程,同時證實該位點與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關。但是mir-196a2上的rs11614913基因遺傳變異在胃癌中的研究甚少。近來的研究表明,異常表達的mirnas與胃癌的發(fā)生發(fā)展都具有密切的聯(lián)系:當pri-mirnas(primarymirnas,初級mirnas)上存在重要的功能學snps,可能會影響pre-mirnas(precursormirnas,前體mirnas)的生成過程,進而導致成熟mirnas的結(jié)構或者表達水平異常;成熟的mirnas生成過程需要多個關鍵調(diào)控基因的參與(如dicer、drosha等基因)。如我們所知,mirnas發(fā)揮調(diào)控作用是通過與基因3’utr(3'untranslateregion,非翻譯區(qū))結(jié)合引起靶基因mrna降解或抑制其翻譯,進而參與胃癌的發(fā)生發(fā)展。因此,當snps位于成熟mirnas上,可直接影響mirnas對靶基因的調(diào)控作用,進一步可能導致胃癌的發(fā)生,以及預后和對藥物敏感性的差異。雖然已有研究發(fā)現(xiàn)mir-196a2rs11614913與許多腫瘤的易感性顯著關聯(lián),但是其與胃癌的遺傳易感性還有待探討。本研究擬通過系統(tǒng)探討mir-196a2上的rs11614913位點遺傳變異在胃癌發(fā)病風險中的作用及其對胃癌患者預后的影響,并且探討其與胃癌患者化療敏感性的關系。為以后的臨床醫(yī)療實踐提供理論依據(jù)。第一部分mir-196a2rs11614913基因遺傳變異與胃癌發(fā)生發(fā)展的關聯(lián)性研究近年來,隨著mirnas逐漸為人們所了解,其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用逐漸被揭示出來。本研究旨在通過分子流行病學病例-對照研究探討其可能的生物學關聯(lián)。mir196a2rs11614913(tc)的多態(tài)性已被報道與各種癌癥的發(fā)展和進展有關。在本項研究中,我們的目的是探索mir196a2rs11614913多態(tài)性與胃癌中國人群的遺傳易感性的關聯(lián)。本研究采用包括1689例胃癌病例與1946例健康對照的兩階段分子流行病學病例-對照研究方法分析候選snps與胃癌發(fā)病風險之間的關聯(lián)性,其中一階段研究包括749例病例和900例對照,二階段研究中包括940例病例和1046例對照。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)單核苷酸變異rs11614913 CC無論是發(fā)現(xiàn)隊列還是驗證隊列相對于CT/TT基因型都能顯著降低中國人群罹患胃癌的風險(發(fā)現(xiàn)隊列:調(diào)整的odds ratio(OR)=0.78,95%confidence interval(CI)=0.62-0.99;驗證隊列0.64,0.52-0.80)。我們的研究結(jié)果證明miR-196a2 rs11614913與中國人群的胃癌發(fā)病風險顯著相關,其也許是一個重要的胃癌易感生物標志物,對于提高胃癌的早診早治具有重要的意義。第二部分miR-196a2 rs11614913基因遺傳變異與胃癌預后及化療敏感性的關聯(lián)性研究在本項研究的第一部分,我們發(fā)現(xiàn)miR-196a2 rs11614913遺傳多態(tài)性與胃癌的易感性顯著相關,但是其與胃癌患者的術后生存及化療敏感性是否存在著關聯(lián)還有待大樣本人群的進一步驗證。本部分研究采用回顧性的隊列研究設計,探討miR-196a2 rs11614913與胃癌預后及化療敏感性之間的關系。本研究回顧收集江蘇省宜興市人民醫(yī)院及宜興市腫瘤醫(yī)院就診和接受手術治療的新發(fā)胃癌患者,均經(jīng)組織病理學確診,無性別、年齡及病理類型的限制,共收集病例1022例。隨訪五年后,共有940例樣本可以納入研究,進行下一步的臨床研究。我們發(fā)現(xiàn)攜帶CC基因型的個體相比于CT/TT的患者有一個更好的預后(HR=0.72,95%CI=0.55-0.95),并且相對于賁門癌患者,攜帶CC基因型的非賁門癌個體有更好的預后(非賁門癌:HR=0.57,95%CI=0.40-0.83;賁門癌:HR=1.00,95%CI=0.65-1.53)。但是,我們沒有發(fā)現(xiàn)miR-196a2 rs11614913與胃癌化療敏感性之間的關系。本項研究提示我們miR-196a2 rs11614913也許是一個預測胃癌患者預后的敏感指標,但是其與胃癌化療敏感性之間的關系有待大樣本的進一步驗證。
[Abstract]:Gastric cancer ( GC ) is one of the most common malignant digestive system tumors . In 2008 , hu et al . found that the rs11614913 locus on mir - 196a2 can affect the development of mirna from pre - mirna to mature mirna . In this study , we have found that mir - 196a2rs11614913 is associated with the development and progression of gastric cancer . We found that miR - 196a2 rs11614913 is associated with the prognosis of gastric cancer and the sensitivity of chemotherapy . We find that miR - 196a2 rs11614913 has a better prognosis than that of gastric cancer .

【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.2

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