本文關(guān)鍵詞： PcG 肝癌 自身抗體 多肽表位抗原　出處：《南方醫(yī)科大學》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：目的肝癌是目前我國發(fā)病率和致死率位居第二位的惡性腫瘤,每年約有30萬例新發(fā)肝癌,占全球50%以上。肝癌發(fā)展迅速、易轉(zhuǎn)移,是目前治療最困難、預后最差的惡性腫瘤之一。然而,相對于乳腺癌、肺癌和前列腺癌等其他類型的惡性腫瘤,至今仍缺乏對肝癌發(fā)病相關(guān)腫瘤標志物分子及其信號網(wǎng)絡的深入認識。近年來,腫瘤生物標志物(TM)在惡性腫瘤的早期診斷、預后、治療及療效評價等方面的廣泛應用為癌癥的診斷及治療提供了嶄新的思路。例如,25%的乳腺癌患者發(fā)生人表皮生長因子受體(HER)基因突變。在乳腺癌等多種癌癥診治中,針對HER2的分型診斷和治療取得了突出成果。Herceptin是針對HER2受體的人源化單克隆抗體,于1998年被美國FDA批準用于乳腺癌的臨床治療,取得了令人鼓舞的療效。此外,在體內(nèi)/體外研究已證實,Pertuzumab對HER2+卵巢癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌細胞的殺傷作用。但除上述幾種癌癥外,尤其是肝癌等其他系統(tǒng)腫瘤中,并沒有和/或低頻率發(fā)生HER的激活。深入篩選和鑒定肝癌發(fā)病的關(guān)鍵分子將為臨床早期診斷及“個體化”治療提供潛在的靶點和策略,是攻克肝癌等惡性腫瘤的關(guān)鍵。近期研究表明,組蛋白甲基化修飾異常廣泛參與到HCC發(fā)生發(fā)展中。PcG蛋白是一組通過染色質(zhì)修飾調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子,最初在果蠅中被發(fā)現(xiàn),是果蠅發(fā)育時維持同源盒基因穩(wěn)定表達的重要因子。PcG家族根據(jù)其功能可以分為PRC 1及PRC2兩種。PRC2家族包括EZH2、SUZ12及EED等,主要催化H3K27組蛋白甲基化共價修飾過程；而PRC1家族則包括Bmi1、CBX8及Ringl等,主要介導已形成的H3K27組蛋白甲基化共價修飾的延伸。雖然研究表明,PcG家族是潛在的肝癌分型診斷和治療靶點,但由于其核蛋自檢測的困難性,對其成為有效的臨床診斷標志物提出了挑戰(zhàn)。近年來,自身抗體作為癌癥早期診斷的標志物已得到廣泛的認可,已經(jīng)在歐洲和北美洲進行商業(yè)應用。本研究采用免疫組化的方法檢測癌組織和癌旁組織中PcG家族蛋白表達水平,采用新的ELISA法檢測肝癌患者血清中PcG家族及其相關(guān)靶基因的自身抗體的水平,研究其在肝癌發(fā)病中的生物學作用,尋找肝癌診治的有效生物標志物。方法本研究選擇PcG家族及其相關(guān)靶基因為腫瘤相關(guān)抗原。利用生物信息學數(shù)據(jù)庫及軟件綜合分析蛋白結(jié)構(gòu)和性質(zhì),設計以上分子的多肽表位抗原片段,利用優(yōu)化的ELISA法檢測肝腺癌患者血清中以上多肽表位抗原的相應抗體的水平,同時采用免疫組化的方法檢測癌組織和癌旁組織中PcG家族蛋白表達水平。選擇健康體檢者為對照組,以100例健康對照混合血為質(zhì)控樣本,采用SPSS20.0軟件進行t檢驗、kaplan meier相關(guān)分析和ROC曲線分析。結(jié)果1.PcG家族蛋白在肝癌中的表達：(1)肝癌中PcG家族蛋白的表達分析：我們檢測了110例肝癌組織,癌組織Bmil表達高于癌旁組織的患者占46.15%(51/110),癌組織與癌旁組織Bmil表達無差異的患者占53.85%(59/110)。癌組織CBX8表達高于癌旁組織的患者占48.18%(53/110),癌組織與癌旁組織CBX8表達無差異的患者占51.82%(57/110)。癌組織EZH2表達高于癌旁組織的患者占47.27%(52/110),癌組織與癌旁組織Bmil表達無差異的患者占52.73%(58/110)。(2)進一步研究,我們根據(jù)免疫組化中BMI1、CBX8和EZH2表達量的差異,將110例臨床肝癌標本中的生存曲線相關(guān)性進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示,癌組織BMI1表達高于癌旁組織的患者無瘤存活率與癌組織與癌旁組織CBX8表達無差異的患者相比無統(tǒng)計學差異(圖3.7P=0.841 log-rank test);癌組織CBX8表達高于癌旁組織的患者,其無瘤存活率明顯低于癌組織與癌旁組織CBX8表達無差異的患者(圖3.9p=0.032 log-rank test);癌組織EZH2表達同樣高于癌旁組織的患者無瘤存活率明顯低于癌組織與癌旁組織EZH2表達無差異的患者(圖3.12p=0.009 log-rank test)2.PcG家族基因及其關(guān)鍵靶基因：(1)多肽表位抗原的設計片段：P16:H-NSYGRLVVLHRAGARLDVRDAWGRLPVDLA-OH; C-myc:H-RVKLDSVRVLRQISNNRKCFELLPTPPLSPS-OH P53.-H-LIRVEGNLRVEYPGTRVRAMAIYKQSQHMTE-OH; BMI1:H-AGELESDSGSDKANSPHPSADAANGSNEDRGED-OH CBX8:H-TCRAEAPRDRDRKGRKLDDTPSGAGKFPED-OH EZH2:H-DDGDDPEEREEKQKD YQPCDHPRQPCDSSCPED-OH(2)自身抗體表達：肝癌患者血漿中EZH2自身抗體水平在惡性腫瘤組和健康對照組之間無明顯差異(P0.05); BMI1和CBX8自身抗體水平在惡性腫瘤組明顯高于健康對照組(P0.05；P0.05)；在關(guān)鍵靶基因檢測中,我們發(fā)現(xiàn)肝癌患者血漿中P16, C-myc和P53自身抗體表達顯著高于健康對照(P0.05; F0.05;采用ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)取特異度90%時各個抗原在惡性腫瘤組中的敏感度在12-30%之間。結(jié)論(1)在肝癌組織中,PcG家族BMI1、CBX8和EZH2蛋白表達出現(xiàn)不同程度的升高,提示它們可能是肝癌潛在的診治標志物。(2)PcG家族BMI1、CBX8和EZH2蛋白肝癌中表達升高與肝癌患者的生存期顯著相關(guān),提示PcG蛋白的表達水平可能與患者預后密切相關(guān)。(3)在肝癌患者外周血中,除EZH2外,其他5種基因的白身抗體水平顯著增高,提示PcG家族及其關(guān)鍵調(diào)控靶基因的自身抗體可能是全新的肝癌診斷標志物。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

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