本文關(guān)鍵詞：膠質(zhì)母細胞瘤耐藥相關(guān)基因dync2h1表達調(diào)控研究　出處：《南方醫(yī)科大學》2016年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：研究背景和目的膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma,GBM)是顱內(nèi)最常見且惡性程度最高的原發(fā)性腫瘤,2005年Stupp報道GBM中位生存期為14.6個月,2年生存率26.5%,總體來說預后不佳。腫瘤細胞對術(shù)后標準放化療的抵抗是導致預后不佳的主要原因之一。既往研究認為O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA-methyltransferase, MGMT)作為一種DNA修復酶,能夠?qū)MZ等烷化劑造成的DNA分子中鳥嘌呤06位上增加的烷基轉(zhuǎn)移至MGMT酶自身第145位半胱氨酸殘基上,從而使得鳥嘌呤結(jié)構(gòu)復原,DNA分子結(jié)構(gòu)和功能修復,保護GBM腫瘤細胞免受替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)的損害。MGMT啟動子甲基化后MGMT酶表達的沉默能使GBM患者預后更好,對TMZ敏感性更佳。但臨床上仍然有一些MGMT低表達或者不表達的腫瘤仍然具有很強的TMZ抵抗性,這提示我們除了MGMT酶這種耐藥機制外,仍然存在其他的耐TMZ機制。細胞質(zhì)動力蛋白2重鏈1(Dynein-cytoplasmic 2-heavy chain 1, DYNC2H1,或被成為DHC2),主要參與有絲分裂時染色體的分離過程,胚胎時期神經(jīng)元的分化以及細胞內(nèi)小泡和各種膜結(jié)合細胞器的微管逆向運輸。在前期研究中我們發(fā)現(xiàn)TMZ可以將U87細胞系的細胞周期阻滯在G2/M期,誘導大量細胞死亡。但在TMZ刺激下仍然存在少量存活細胞,并且它們對TMZ的敏感性開始下降,細胞形態(tài)也出現(xiàn)一些顯著性細胞形態(tài)改變可重復改變,如大核大胞體,細長凸起以及細胞骨架的重排。我們認為細胞骨架的重排可能是導致GBM細胞對TMZ敏感性下降的原因,這種細胞骨架的重排同時伴隨著一些與細胞骨架結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)的蛋白表達的上調(diào),其中DHC2引起了我們的重視。DHC2的表達可以被TMZ刺激所誘導,并且這種誘導在TMZ刺激U87細胞后早期(1周)即開始出現(xiàn)。當細胞中DHC2表達量被TMZ刺激上調(diào)的同時,細胞出現(xiàn)上述細胞形態(tài)改變以及細胞骨架的重排。通過干擾DHC2蛋白的表達或使用細胞松弛素D(Cytochalasin D, CCD)聯(lián)合TMZ破壞細胞骨架的重排確實能增加GBM細胞對TMZ的敏感性。這些研究結(jié)果提示我們可以通過使用以靶向DHC2通路上重要分子的TMZ增敏劑與TMZ聯(lián)合使用來增加GBM細胞對TMZ的敏感性,增強GBM療效。但是,TMZ是怎樣通過上調(diào)細胞骨架相關(guān)蛋白DHC2的表達來增加GBM細胞對TMZ耐藥的的具體分子生物學機制尚不是十分清楚。真核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的基本環(huán)節(jié)包括了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重塑、轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄延伸的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄終止的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后加工的調(diào)控以及mRNA水平的調(diào)控和細胞質(zhì)定位的調(diào)控,每一個環(huán)節(jié)都受到了嚴密地控制,這種調(diào)控并不是由單一因素來起作用,而是由多種影響因素參與,并且相互影響,形成了一個巨大復雜但是高度有序的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在這其中,轉(zhuǎn)錄起始的調(diào)控是真核生物基因激活的前提,也是最重要的第一步。其本質(zhì)就是DNA-蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用。以生物素-鏈親和素系統(tǒng)、磁珠分離技術(shù)為基礎(chǔ)的DNA pull down技術(shù)就是在轉(zhuǎn)錄起始水平上研究基因表達調(diào)控,特別是啟動子表達調(diào)控最合適的方式。本研究通過DNA pull down實驗,利用生物素-鏈親和素技術(shù)和磁珠分離技術(shù),成功篩選出與U87細胞dync2hl啟動子區(qū)域相互作用的蛋白,經(jīng)過進一步質(zhì)譜鑒定和生物信息學分析來確定調(diào)控DHC2表達的轉(zhuǎn)錄因子,并通過后續(xù)功能試驗初步驗證篩選轉(zhuǎn)錄因子對dync2hl表達調(diào)控的真實情況以及對U87細胞TMZ敏感性的影響,旨在為GBM治療提供候選靶點。研究內(nèi)容和方法1.胞核提取物以及末端帶biotin標記的dync2h1啟動子探針的制備持續(xù)應(yīng)用200uM TMZ使用液刺激U87細胞,誘導其出現(xiàn)TMZ刺激后特征性細胞形態(tài)改變后,采用蛋白核質(zhì)分離提取法提取并超濾置換為合適Buffer的胞核提取物。同樣采用蛋白核質(zhì)分離提取法提取含有0.125%DMSO的全培液培養(yǎng)的U87細胞,并超濾置換為合適Buffer的胞核提取物作為對照組。采用Western blot蛋白印跡實驗驗證核質(zhì)分離效果。通過互聯(lián)網(wǎng)相關(guān)數(shù)據(jù)庫查找dync2hl啟動子區(qū)域,設(shè)計5'端帶生物素biotin的引物,將起始密碼子ATG上游1688bp序列利用聚合酶鏈反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction, PCR)全部擴增,作為dync2hl啟動子區(qū)域探針。2.篩選dync2hl啟動子區(qū)域結(jié)合蛋白采用生物素-鏈親和素和磁珠篩選技術(shù)將兩組胞核提取物分別與帶Biotin標記的dync2hl啟動子區(qū)域探針混勻后室溫孵育,進行DNA pull down實驗,采用不同鹽離子濃度分別洗脫蛋白。收集蛋白洗脫液進行質(zhì)譜兼容凝膠硝酸銀銀染色,找出差異條帶,使用干凈的刀片切下銀染凝膠中肉眼觀察有差異的條帶,進行基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜分析,獲得所有差異條帶蛋白的肽指紋圖譜(Peptide Mass Fingerpriming, PMF),利用Mascot Distiller數(shù)據(jù)庫(http://www.matrixscience.com, MatrixSicence Ltd., London, UK)進行肽指紋搜索,鑒定相關(guān)蛋白。采用Uniprot數(shù)據(jù)庫進行相關(guān)分子生物學功能的生物信息學分析,為下一步功能驗證試驗提供前期研究基礎(chǔ)和理論依據(jù)。轉(zhuǎn)錄因子之間往往不是單一作用,而是多個轉(zhuǎn)錄因子依靠之間蛋白質(zhì)相互作用形成復合物后,協(xié)同調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄起始,所以我們同時采用STRING數(shù)據(jù)庫進行對差異條帶蛋白進行蛋白質(zhì)相互作用分析。3.檢驗TMZ刺激下各蛋白基因表達情況采用Trizol法分別提取U87-TMZ刺激組和DMSO對照組細胞的總RNA,經(jīng)反轉(zhuǎn)錄為cDNA后進行實時熒光定量PCR來檢測所有啟動子結(jié)合蛋白表達趨勢的變化、自身表達量的情況以及與DHC2表達趨勢變化的異同。將相關(guān)表達量明顯不符合轉(zhuǎn)錄因子在細胞內(nèi)執(zhí)行激活基因轉(zhuǎn)錄任務(wù)的表達水平量的蛋白排除。4.干擾目標蛋白后檢測dync2h1表達情況經(jīng)過相關(guān)數(shù)據(jù)庫進一步質(zhì)譜鑒定和生物信息學分析鎖定目標蛋白,通過寡核苷酸(Small interference RNA, siRNA)瞬時轉(zhuǎn)染干擾目標蛋白,通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(Real-time Quantitative PCR Detecting System reaction, qPCR)檢測siRNA干擾效率,明確干擾效率符合下一步實驗要求后,通過qPCR檢測DHC2表達趨勢變化。5.干擾目標蛋白后檢測細胞增殖變化和對TMZ敏感性變化表達通過寡核苷酸(Small interference RNA, siRNA)瞬時轉(zhuǎn)染干擾目標蛋白,通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(Real-time Quantitative PCR Detecting System reaction, qPCR)檢測siRNA干擾效率,明確干擾效率符合下一步實驗要求后,采用CCK8細胞增殖實驗檢測TMZ刺激組、DMSO對照組、NC-DMSO組和NC-TMZ組,分別在基線、24h、48h、72h、4d、5d、6d等時間節(jié)點干擾后的細胞增殖變化,明確干擾目標蛋白后對U87細胞TMZ敏感性的變化結(jié)果1.成功制備胞核提取物以及末端帶biotin標記的dync2h2啟動子探針。使用含有200uM TMZ使用液的全培養(yǎng)基刺激U87細胞1周后成功誘導出細胞典型形態(tài)改變,并持續(xù)維持200uM的TMZ劑量直至2周,U87-TMZ細胞模型制備成功,設(shè)置以含有0.125% DMSO的全培養(yǎng)基培養(yǎng)的U87細胞作為對照組。將核質(zhì)分離并置換buffer后的U87-TMZ組和對照組細胞胞核與胞漿提取物定量濃度,定量各組蛋白濃度分別為：TMZ組核提取液2.1ug/ul, TMZ組胞漿提取液4.8 ug/ul;對照組核提取液1.7ug/ul,對照組胞漿提取液3.2 ug/ul 。行Westernblot蛋白印跡實驗驗證核質(zhì)分離效果,確認胞核提取液中胞漿蛋白的污染(GAPDH,146KD)以及胞漿提取液中胞核蛋白的污染(H3組蛋白,15KD)均在可以接受范圍。行兼容質(zhì)譜硝酸銀染色,結(jié)果可見實驗組和對照組胞漿和胞核提取物主要條帶均明顯不同,實驗組與對照組之間同樣也具有差異。核質(zhì)分離效果適合下一步實驗條件。采用酚氯仿法提取U87細胞基因組DNA作為PCR模板,行1%瓊脂糖凝膠電泳PCR產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)一略大于10kb特異性條帶,無拖尾降解。實驗采用全基因組DNA提取方法效果良好,所提取的DNA模板可進一步用于擴增帶biotin標記的dync2hl啟動子序列的PCR反應(yīng)。PCR擴增dync2h1啟動子序列區(qū)域完畢后,行1%瓊脂糖凝膠電泳確認在marker 1600bp位置有一條特異性條帶,與預期一致。PCR擴增的dync2h1啟動子探針適合下一步實驗條件。2.成功篩選dync2h1啟動子區(qū)域結(jié)合蛋白。DN A pull down實驗后,分別用不同鹽濃度洗脫液洗脫結(jié)合在磁珠啟動子探針混合物上的蛋白,行12%SDS-PAGE凝膠電泳后,進行質(zhì)譜兼容硝酸銀染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在低鹽濃度洗脫液(0.25mol/L)洗脫蛋白中,TMZ-U87組和DMSO作用的對照組之間可見13條差異條帶。在高鹽濃度(1mol/L)洗脫蛋白中,TMZ-U87組和DMSO作用的對照組之間可見6條差異條帶。4條條帶存在重合,一共存在17條差異蛋白,其中,大于180KD有2條;75KD-135KD之間有2條；63KD-75KD之間有1條；48KD-63KD之間有3條;35KD-48KD之間有3條；25KD-35KD之間有1條；17KD-25KD之間有3條；11KD-17KD之間有2條。使用事先用酒精洗干凈的刀片仔細將所有具有差異的條帶挖出,進行質(zhì)譜分析。在獲得差異蛋白的胎指紋圖譜后,利用Mascot數(shù)據(jù)庫查詢獲得蛋白信息,分析其中肽段與蛋白的匹配序列,將評分較低的蛋白排除后,一共獲得11個蛋白,分別是HSPA8、PKM2、HNRNPK、ANXA2P2、ANXA2、HNRNPA2B1、 TPI1、PRDX1、PPIAL4B、PPIA、LGALS1。3.生物信息學分析鎖定HNRNPK、HNRNPA2B1、PKM2可能是dync2hl表達調(diào)控蛋白。行qPCR在TMZ刺激下檢測各蛋白基因以及dync2hl表達情況,結(jié)果提示：HSPA8、PRDX1、TPI1在TMZ刺激組和對照組均表達量過低(2-△Ct, X±s, PRDX1-TMZ:18.31±0.87;PRDX1-DMSO:17.95±0.71;HSPA8-TMZ:19.52±0.18; HSPA8-DMS0:28.39±0.67; TPI1-TMZ:15.17±0.37; TPI1-DMS0:14.90±0.91),不符合轉(zhuǎn)錄因子在細胞內(nèi)執(zhí)行激活基因轉(zhuǎn)錄任務(wù)的表達水平量,予以排除。HNRNPK在TMZ刺激下(TMZ刺激組：0.1309±0.0174,DMSO對照組：0.0626±0.0377,p=0.046)表達輕微上調(diào);HNRNPA2B1在TMZ刺激下(TMZ刺激組：0.0372±0.0007,DMSO對照組：0.0597±0.0170,p=0.084)表達未見明顯差異；PKM2在TMZ刺激下(TMZ刺激組0.0013±0.00002,DMSO對照組0.0025±0.00006,p0.001)表達下調(diào),差異有統(tǒng)計學意義。通過Uniprot數(shù)據(jù)庫進行相關(guān)功能的生物信息學分析,查找具有DNA結(jié)合能力,并且既往文獻報道參與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程的蛋白,我們將目標鎖定在異質(zhì)性胞核核糖核蛋白K(Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K, HNRNPK),異質(zhì)性胞核核糖核蛋白A2/B1 (Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins A2/B1,HNRNPA2B1),丙酮酸激酶同工酶M1/M2 (Pyruvate kinase isozymes M1/M2, PKM2,又稱為PKM)這3種蛋白中。STRING數(shù)據(jù)庫提示HNRNPK、HNRNPA2B1、 PKM2這三種蛋白之間存在明確的相互作用。4.干擾HNRNPK后,dync2h1 mRNA水平明顯下降,干擾PKM2則呈現(xiàn)相反的趨勢,而干擾HNRNPA2B1后dync2h1 mRNA水平無明顯變化。行qPCR在TMZ刺激下檢測各蛋白基因以及dync2h1表達情況,結(jié)果提示：干擾HNRNPK蛋白后,dync2h1表達量明顯下降(2-△ct,X±s,干擾組：0.002642±0.000367,NC組：0.004644±0.000143,P0.001),呈隨著HNRNPK蛋白的下調(diào)而下調(diào)的正向調(diào)控趨勢。干擾PKM2蛋白后,在統(tǒng)計學上兩組dync2h1表達量顯著上升(2-△ct,X±s,干擾組：0.004657±0.000607,NC組：0.002637±0.000414,P=0.009),存在dync2hl表達量隨著PKM2蛋白的下調(diào)而上調(diào)的負向趨勢。干擾HNRNPA2B1 (2-△Ct, X±s,干擾組：0.003234±0.001297,NC組：0.003342±0.001368,P0.05),在統(tǒng)計學上兩組間dync2hl表達量未見明顯差異。因此我們推測HNRNPK 、 PKM2是在dync2h1啟動子水平轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起主要作用的轉(zhuǎn)錄因子。5.干擾HNRNPK或PKM2均可降低U87細胞增殖,并增強U87細胞對TMZ敏感性。干擾HNRNPK后檢測細胞7天增殖情況,24小時以后直至第6天,干擾組細胞增殖明顯緩慢于NC對照組(p值均0.001),說明干擾HNRNPK后能降低U87細胞的增殖。同時,在干擾后24小時直至第6天,HNRNPK干擾組U87細胞在TMZ刺激下增殖明顯緩慢于NC-TMZ組(p值均0.001),說明干擾HNRNPK后U87細胞對TMZ敏感性較NC組細胞對TMZ的敏感性增強,U87細胞容易被TMZ誘導死亡。采用PKM2-siRNA 2#干擾PKM2后,從24小時以后直至第6天,干擾組細胞增殖明顯較NC對照組減慢(p值均0.001),說明干擾PKM2降低了U87細胞的增殖能力。至刺激第6天,PKM2干擾組U87細胞在TMZ刺激下存活細胞數(shù)明顯少于NC-TMZ組(p值0.001),說明干擾PKM2后U87細胞對TMZ敏感性較NC組細胞對TMZ的敏感性增強,U87細胞變得易被TMZ誘導死亡。干擾效率較PKM2-siRNA 2#相對弱的PKM2-siRNA 1#干擾U87細胞后,出現(xiàn)與PKM2-siRNA 2#類似的作用,干擾組細胞增殖較NC組稍減緩,但減緩程度稍輕(從24小時開始至第5天,p值均0.001),在TMZ刺激后至刺激的第5天,干擾組存活細胞數(shù)與NC-TMZ組相比具有明顯差異(p值均0.001,刺激第6天差異無統(tǒng)計學意義,p值0.05)。結(jié)論我們利用DNA pull down和質(zhì)譜技術(shù),將可能參與dync2hl表達調(diào)控的啟動子結(jié)合蛋白識別鑒定出來,通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫進行生物信息學分析,將目標蛋白鎖定在HNRNPK、HNRNPA2B1、PKM2這3種蛋白中。進一步進行細胞功能驗證發(fā)現(xiàn),dync2hl的表達均能通過干擾HNRNPK、PKM2獲得表達的改變。干擾HNRNPK蛋白的表達后,U87細胞dync2hl表達隨之明顯下降,U87細胞的增殖也明顯下降,同時U87細胞對TMZ的敏感性增強,使得細胞不易對TMZ產(chǎn)生抵抗。干擾PKM2后,dync2h1表達明顯上調(diào),但U87細胞的增殖能力降低,同時對TMZ的敏感性也增強,不符合dync2h1介導的U87細胞對TMZ耐藥的機制中,PKM2負向調(diào)控dync2h1啟動子轉(zhuǎn)錄表達的過程,但可能還有別的影響因素或調(diào)控機制的存在,具體方式和機制需要進一步研究。干擾HNRNPA2B1后,dync2h1表達未見明顯改變,HNRNPA2B1同樣可能并不參與dync2h1啟動子的表達調(diào)控。結(jié)合生物信息學分析和以上實驗結(jié)果,我們認為參與介導U87細胞對TMZ抵抗的dync2h1蛋白啟動子水平表達調(diào)控過程的主要轉(zhuǎn)錄因子可能是HNRNPK。在TMZ的持續(xù)刺激下,U87細胞中HNRNPK通過上調(diào)其表達,導致其與dync2hl啟動子結(jié)合增多,促進了DHC2表達,從而誘導U87細胞典型形態(tài)學改變、細胞骨架重排以及對TMZ抵抗等一系列細胞學功能變化。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R739.41

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6 劉永良;沉默STAT5b的表達對人膠質(zhì)母細胞瘤U251細胞增殖抑制及其機制研究[D];山東大學;2015年

7 紀祥軍;Nrf2在人膠質(zhì)母細胞瘤血管生成中的作用研究[D];南京大學;2013年

8 阮健;MicroRNA-181c對膠質(zhì)母細胞瘤的抑制作用及其機制研究[D];重慶醫(yī)科大學;2015年

9 姚軼群;RPS15A通過AKT調(diào)控細胞周期促進膠質(zhì)母細胞瘤細胞增殖、遷移的體內(nèi)和體外研究[D];大連醫(yī)科大學;2015年

10 呂秀鵬;體細胞MCL-1基因突變對膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)病機理的影響及其機制的研究[D];大連醫(yī)科大學;2015年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉婷婷;AQP4在膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)展中的作用[D];安徽大學;2016年

2 陳枉枉;MicroRNA-205靶向調(diào)控FRAT1抑制膠質(zhì)母細胞瘤惡性轉(zhuǎn)化進程的研究[D];蘇州大學;2016年

3 鄒佳華;組蛋白乙�；窴AT8在膠質(zhì)母細胞瘤細胞增殖中的作用及其機制研究[D];西南大學;2016年

4 龐毅;Ars2對膠質(zhì)母細胞瘤細胞增殖的調(diào)控研究[D];西南大學;2016年

5 蔡康;活體成像系統(tǒng)在膠質(zhì)母細胞瘤血管生長中的評估作用[D];暨南大學;2016年

6 劉鈺罡;Fucoxanthin治療膠質(zhì)母細胞瘤及其分子機制的研究[D];南方醫(yī)科大學;2016年

7 陳子陽;膠質(zhì)母細胞瘤耐藥相關(guān)基因dync2h1表達調(diào)控研究[D];南方醫(yī)科大學;2016年

8 王娜;TRIM44在膠質(zhì)母細胞瘤中的作用研究[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

9 王文濤;EPO通過Akt通路促進膠質(zhì)母細胞瘤體外快速增殖的作用研究[D];重慶醫(yī)科大學;2016年

10 杜池剛;擴散因子受體對膠質(zhì)母細胞瘤復發(fā)影響的相關(guān)研究[D];山東大學;2009年

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本文編號：1312338