發(fā)布時(shí)間：2017-12-08 20:19

  本文關(guān)鍵詞：直腸癌PD-L1表達(dá)相關(guān)因素分析及預(yù)后研究

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【摘要】：研究背景：程序性死亡配體-1(PD-L1)和程序性死亡受體-1(PD-1)是一對(duì)免疫共抑制分子,二者在腫瘤免疫耐受機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1可通過(guò)與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)表面的PD-1接觸傳遞抑制性信號(hào),負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞的功能,從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的發(fā)生。因此,阻斷PD-L1信號(hào)通路成為腫瘤免疫治療的一種新策略。目前,PD-L1抗體已經(jīng)在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤治療中取得顯著的臨床效果,但是在直腸癌的治療中效果并不明顯,原因尚不清楚。有研究表明,黑色素瘤細(xì)胞膜表達(dá)PD-L1與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞分布具有顯著一致性,認(rèn)為T(mén)IL可能通過(guò)某些機(jī)制驅(qū)動(dòng)黑色素瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào),進(jìn)而形成適應(yīng)性的免疫逃逸,這也是PD-1/PD-L1通路阻滯劑在黑色素瘤治療中取得顯著療效的原因。而直腸癌中PD-L1表達(dá)水平與TIL的浸潤(rùn)情況相關(guān)關(guān)系的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。另外,關(guān)于PD-L1對(duì)于判斷直腸癌預(yù)后的研究結(jié)論也存在很大分歧。研究目的：采用組織芯片技術(shù)及免疫組織化學(xué)方法,檢測(cè)直腸癌組織中PD-L1表達(dá)情況及TIL浸潤(rùn)水平,通過(guò)分析二者關(guān)系探討PD-1/PD-L1通路在直腸癌免疫耐受中發(fā)揮作用情況,為PD-L1阻斷劑治療直腸癌的可行性提供細(xì)胞水平的證據(jù)支持；同時(shí)通過(guò)分析PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系,探討PD-L1作為直腸癌預(yù)后標(biāo)志物的臨床價(jià)值。研究方法：(1)納入2010年1月-12月間在解放軍總醫(yī)院普通外科行手術(shù)治療的直腸癌患者97例,通過(guò)電子病歷系統(tǒng)采集臨床病理資料;(2)通過(guò)電話(huà)隨訪進(jìn)行生存期統(tǒng)計(jì)；(3)從病理科收集納入患者的腫瘤組織蠟塊,制作組織芯片,取3張連續(xù)切片,1張進(jìn)行HE染色,2張進(jìn)行免疫組化染色,分別標(biāo)記腫瘤組織PD-L1分子及TIL表面CD3分子；(4)使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,統(tǒng)計(jì)方法分別采用Fisher精確概率法、Logistic回歸分析、Kaplan-Meier曲線(xiàn)、log-rank檢驗(yàn)以及COX生存分析等。研究結(jié)果：(1)97例患者腫瘤組織中PD-L1表達(dá)陽(yáng)性率為43.3%(42/97)；采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)不同程度TIL浸潤(rùn)時(shí)PD-L1表達(dá)情況,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),TIL浸潤(rùn)程度越高,PD-L1陽(yáng)性率越高。(2)x2檢驗(yàn)單因素分析PD-L1表達(dá)與臨床病理資料的關(guān)系,結(jié)果顯示,直腸癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況與腫瘤分化程度(P=0.034)、TNM分期(P=0.033)相關(guān),而與患者的性別、年齡、腫瘤位置、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況等均無(wú)關(guān)(P0.05)；納入TIL浸潤(rùn)程度作為影響因素,進(jìn)行Logistic回歸分析結(jié)果顯示,TIL浸潤(rùn)程度是PD-L1表達(dá)的獨(dú)立影響因素,OR值為1.99(95% CI：1.123-3.523；P=0.018);而腫瘤分化程度、TNM分期并非影響PD-L1表達(dá)的獨(dú)立因素。(3)97例患者中位生存時(shí)間62.6個(gè)月(6-71.7個(gè)月),五年生存率71.1%；利用Kaplan-Meier曲線(xiàn)和log-rank檢驗(yàn)結(jié)果顯示,PD-L1陽(yáng)性表達(dá)與陰性表達(dá)的患者在生存期上的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.165)。(4)利用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析結(jié)果顯示,PD-L1經(jīng)校正的HR值為2.239(95% CI：0.952-5.262；P=0.067);TIL經(jīng)校正的HR值為0.390(95% CI：0.232-0.670；P=0.001)；腫瘤分化程度經(jīng)校正的HR值為1.945(95% CI：1.130-3.369；P=0.016)；TNM分期經(jīng)校正的HR值為1.821(95%CI：1.159-2.869；P=0.009)；TIL浸潤(rùn)程度高是延長(zhǎng)生存期的有利因素；腫瘤分化程度低、TNM分期晚對(duì)于延長(zhǎng)生存時(shí)間是不利因素；PD-L1表達(dá)對(duì)預(yù)后沒(méi)有影響(P=0.067)。研究結(jié)論：(1)直腸癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平與腫瘤微環(huán)境中T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度呈正相關(guān),二者在分布區(qū)域上具有高度一致性,說(shuō)明PD-1/PD-L1通路作為一種適應(yīng)性的免疫抵抗機(jī)制在直腸癌免疫逃逸中發(fā)揮作用；(2)PD-L1抗體治療直腸癌在理論上是有效的,但由于PD-L1表達(dá)及TIL浸潤(rùn)水平的個(gè)體差異,需要開(kāi)發(fā)一個(gè)納入PD-L1表達(dá)、TIL浸潤(rùn)等多因素的綜合預(yù)測(cè)模型篩選敏感患者群體；(3)TIL為直腸癌患者預(yù)后的有利因素；腫瘤分化程度低、TNM分期晚是預(yù)后的不利因素；本研究結(jié)果尚不能認(rèn)為腫瘤相關(guān)PD-L1是直腸癌患者預(yù)后的不利因素,需要在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.37
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本文編號(hào)：1267703