本文關(guān)鍵詞：PSMD4在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究

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【摘要】：研究背景和目的原發(fā)性肝細(xì)胞癌是當(dāng)前危害人類(lèi)健康的惡性腫瘤之一,具有很高的發(fā)病率與死亡率。由于肝癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,早期缺少有效的診斷方法,多數(shù)病人被診斷出肝癌時(shí)已屬于中晚期,錯(cuò)過(guò)最佳的治療機(jī)會(huì)。由于肝癌患者術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率而導(dǎo)致病人預(yù)后較差;同時(shí),對(duì)于晚期不適合手術(shù)的肝癌患者,僅有索拉菲尼一種藥物目前在臨床使用,且治療效果有限。因此,深入理解肝癌的發(fā)病過(guò)程與分子機(jī)制,針對(duì)肝癌患者實(shí)施個(gè)體化精準(zhǔn)治療,提高生存顯得尤為重要。細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)主要的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu),主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的組裝、加工以及鈣離子儲(chǔ)存。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊蛋白或錯(cuò)誤折疊蛋白聚集時(shí),細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng),從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的目的。持續(xù)性的未折疊蛋白反應(yīng),會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,而過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),會(huì)激活未折疊蛋白反應(yīng)及下游分子的表達(dá),而這些分子中就包括ATF4(activating transcription factor 4)。ATF4作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激未折疊蛋白反應(yīng)信號(hào)通路中的節(jié)點(diǎn)分子,能夠激活下游靶分子的表達(dá),一方面促進(jìn)未折疊蛋白反應(yīng)的緩解,而在過(guò)度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí)則會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而在腫瘤細(xì)胞中,尤其是肝癌細(xì)胞中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡時(shí),ATF4具體受何分子和方式調(diào)控則鮮有相關(guān)報(bào)道。PSMD4基因編碼的蛋白是26S蛋白酶體19S調(diào)節(jié)組分的一個(gè)調(diào)節(jié)亞基,又名RPN10,其結(jié)構(gòu)中含有泛素蛋白作用模序,與泛素化蛋白相互作用,介導(dǎo)泛素化蛋白質(zhì)的降解。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),PSMD4基因的缺失對(duì)酵母的存活并不構(gòu)成影響,而在高等生物中,PSMD4基因的缺失會(huì)影響其發(fā)育,如缺失PSMD4的小鼠胚胎在發(fā)育早期會(huì)出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。PSMD4不僅在泛素化蛋白質(zhì)的降解調(diào)控中發(fā)揮作用,也參與高等生物的發(fā)育過(guò)程,但其功能與作用機(jī)制尚不明確。在某些疾病的病程中,PSMD4的作用及具體的分子機(jī)制尚待闡明。我們前期發(fā)現(xiàn)了PSMD4在肝癌中高表達(dá),并且與肝癌的惡性程度有關(guān),但結(jié)論基于的臨床肝癌樣本較少,同時(shí)對(duì)于PSMD4在肝癌細(xì)胞凋亡尤其是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡中的作用及機(jī)制也少有探究。因此,在本研究中,我們通過(guò)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究PSMD4在肝癌中的表達(dá)與病理、預(yù)后的關(guān)系,并借助肝癌細(xì)胞株、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型等研究PSMD4對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的肝癌細(xì)胞凋亡的影響及分子機(jī)制。研究方法:1.收集肝癌樣本,構(gòu)建組織芯片并檢測(cè)psmd4在肝癌組織及癌旁組織中的表達(dá);2.整理分析肝癌樣本病理及預(yù)后資料,研究psmd4在肝癌中的表達(dá)與肝癌病理、預(yù)后的關(guān)系及其臨床意義;3.利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑刺激、westernblot等技術(shù),研究psmd4對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響;4.利用westernblot、免疫共沉淀等技術(shù),研究psmd4對(duì)atf4的調(diào)控作用及其分子機(jī)制;研究結(jié)果:1.psmd4組織芯片染色結(jié)果顯示肝癌組織中psmd4的表達(dá)水平高于癌旁組織;2.肝癌中psmd4的表達(dá)與肝癌病人的預(yù)后有關(guān),pmsd4可以作為潛在的肝癌預(yù)后判斷標(biāo)志物;3.psmd4能夠增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡的敏感;4.psmd4通過(guò)caspase-8促進(jìn)肝癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡敏感;5.psmd4不影響atf4的轉(zhuǎn)錄,但能夠抑制其降解從而穩(wěn)定atf4蛋白的表達(dá);6.psmd4能夠促進(jìn)atf4在細(xì)胞核內(nèi)的聚集。結(jié)論:本課題研究發(fā)現(xiàn),在hcc病人的癌組織中,psmd4的表達(dá)明顯高于癌旁組織,通過(guò)分析整理臨床肝癌病人樣本的病理資料,發(fā)現(xiàn)psmd4的高表達(dá)與臨床病理指標(biāo)具有相關(guān)性,進(jìn)一步通過(guò)生存分析發(fā)現(xiàn)psmd4的表達(dá)與病人總體生存及復(fù)發(fā)有關(guān),同時(shí)還發(fā)現(xiàn)psmd4在肝癌中的表達(dá)可以作為獨(dú)立的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素,表明肝癌中psmd4的表達(dá)水平具有臨床預(yù)后判斷價(jià)值。同時(shí)在細(xì)胞株研究中,我們還發(fā)現(xiàn)psmd4能夠增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡敏感,并且這一過(guò)程是通過(guò)促進(jìn)caspase8的活化完成的,進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),psmd4引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡敏感性增加是通過(guò)抑制atf4的降解完成的。我們的研究不僅闡明了psmd4在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的肝癌細(xì)胞凋亡中的作用,還探索了其中潛在的機(jī)制,完善了psmd4在肝癌中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并提示了psmd4在肝癌個(gè)體化治療中的潛在價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R735.7

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1 邵成偉,王培軍;肝癌細(xì)胞凋亡的研究[J];中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù);2000年04期

2 陸東東;;肝癌細(xì)胞凋亡研究現(xiàn)狀[J];醫(yī)學(xué)研究通訊;2000年08期

3 楊建青;楊連粵;祝和成;;絲裂霉素誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡[J];世界華人消化雜志;2001年03期

4 何志旭 ,廖清奎 ,羅春化 ,周同甫 ,徐學(xué)聚 ,李欽伯 ,李豐益;阿司匹林對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡和壞死的抑制作用及其機(jī)制[J];中華消化雜志;2002年11期

5 許莉,宋鐵芳;中西藥物誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的近期研究[J];實(shí)用腫瘤學(xué)雜志;2002年02期

6 閻振林,衛(wèi)立辛,施軍霞,陳漢,吳孟超;神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2002年01期

7 寧厚法;肝癌細(xì)胞凋亡調(diào)控基因的研究進(jìn)展[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(臨床放射學(xué)分冊(cè));2003年04期

8 李燕,李明遠(yuǎn),王林,蔣中華,李婉宜,李虹;青蒿油誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J];四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2004年03期

9 朱忠超,劉志蘇,艾中立,顧潮江;表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡并伴隨端粒酶活性下調(diào)[J];武漢大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2004年06期

10 楊連君;司曉輝;王文亮;王文勇;趙一嶺;方正清;;六種染色后光鏡觀察法檢測(cè)肝癌細(xì)胞凋亡[J];實(shí)用醫(yī)技雜志;2006年01期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 張力;龔明玉;王翠;;放療誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及機(jī)制的探討[A];第五屆全國(guó)中醫(yī)藥免疫學(xué)術(shù)研討會(huì)——暨環(huán)境·免疫與腫瘤防治綜合交叉會(huì)議論文匯編[C];2009年

2 李柏;凌昌全;張晨;顧偉;李紹祥;黃雪強(qiáng);張亞妮;俞超芹;;蜂毒素基因重組腺病毒誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[A];第四屆中醫(yī)藥繼續(xù)教育高峰論壇暨中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)繼續(xù)教育分會(huì)換屆選舉會(huì)議論文集[C];2011年

3 馬祖勝;馮英明;姬統(tǒng)理;張賀龍;唐敏章;王文亮;郭雙平;;表阿霉素誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

4 楊雁;陳敏珠;;黃芪總提取物誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及其作用機(jī)理[A];第七屆中國(guó)抗炎免疫藥理學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要集[C];2000年

5 楊雁;陳敏珠;;黃芪總提物誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及其作用機(jī)理[A];第七屆全國(guó)生化藥理學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要集[C];2000年

6 魏思忱;白文元;田媛;馮子南;劉云燕;;三羥異黃酮誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制與信號(hào)分子表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)消化病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編（下冊(cè)）[C];2007年

7 周慧明;陳智;;腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[A];第十二次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2003年

8 張國(guó)林;王三英;彭宣憲;;表阿霉素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的亞蛋白質(zhì)組學(xué)研究[A];中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)2005年學(xué)術(shù)大會(huì)、青年學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集[C];2005年

9 盛慶豐;史玉榮;郝繼輝;李強(qiáng);;蛋白酶體抑制劑增加TRAIL誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

10 張引娟;鹿剛;張麗杰;單保恩;;STAT3基因RNAi誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制研究[A];中國(guó)毒理學(xué)會(huì)放射毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第七次、中國(guó)毒理學(xué)會(huì)免疫毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第五次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致突專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第二次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致畸專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第二次、中國(guó)環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)致癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第二次全國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2008年

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1 史鳳芝;劉連新揭示砒霜誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡機(jī)理[N];科技日?qǐng)?bào);2000年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 張君薇;RNAi沉默STAT3基因誘導(dǎo)BEL-7402肝癌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

2 張曉東;阿霉素誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及其凋亡相關(guān)基因和“殺傷因子”的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1996年

3 楊建青;氟尿嘧啶誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的信號(hào)傳導(dǎo)通路的研究[D];中南大學(xué);2003年

4 楊帆;外源性p21～（WAF1/CIP1）和p53基因?qū)Ω伟┘?xì)胞凋亡和細(xì)胞周期的調(diào)控作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1997年

5 劉蘭;4-HPR聯(lián)合應(yīng)用小白菊內(nèi)酯對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的作用及分子機(jī)制研究[D];延邊大學(xué);2008年

6 范璐璐;褪黑素在逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞凋亡及化療抵抗中的作用及機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2013年

7 郭雙平;乙型肝炎病毒X蛋白對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響及其與p53和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB關(guān)系的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1999年

8 顏玉蓉;HCPT誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡前后線粒體/核蛋白質(zhì)組變化的定量分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

9 謝青松;線粒體融合蛋白2誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2015年

10 潘金飛;survivin mRNA表達(dá)與肝癌細(xì)胞凋亡和增殖及其臨床病理關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2003年

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1 黃亞緯;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)miR-663過(guò)表達(dá)通過(guò)TGFB1調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞凋亡[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

2 朱肖肖;RMP通過(guò)ATM/NF-κB通路抑制順鉑誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡[D];蘇州大學(xué);2016年

3 盛金丹;Lin28A/B不同亞型誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用研究[D];北華大學(xué);2016年

4 宋連飛;18β-甘草次酸對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞凋亡及c-jun基因表達(dá)的影響[D];北方民族大學(xué);2016年

5 陳天然;PI3K/AKT信號(hào)通路在NDV差異性誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞凋亡中的作用[D];湖南大學(xué);2015年

6 付凱;GSK-3β對(duì)TRAIL誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的影響及作用機(jī)制的研究[D];青島大學(xué);2015年

7 賈會(huì)娜;QIC2抑制CBS表達(dá)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究[D];河南大學(xué);2016年

8 夏明楊;PSMD4在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

9 張亦凡;圣草酚的體外抗氧化活性及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2013年

10 郎偉寧;重組pGL3-hTERTp-HSV-TK/GCV系統(tǒng)致肝癌細(xì)胞凋亡機(jī)制探討[D];山西醫(yī)科大學(xué);2011年

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本文編號(hào)：1183464