本文關(guān)鍵詞：CD40分子調(diào)控MDSC向胃癌微環(huán)境遷移的機(jī)制

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【摘要】：目的Gr-1+CD11b+髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)是源自骨髓具有免疫抑制作用的一群異質(zhì)性細(xì)胞,其浸潤(rùn)原始腫瘤組織并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移,在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。我們課題組前期的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),不同腫瘤類型的荷瘤小鼠脾臟、腫瘤組織浸潤(rùn)性MDSC表面均表達(dá)CD40,MDSC累積水平與CD40表達(dá)率密切相關(guān)。然而CD40信號(hào)是如何調(diào)控MDSC向腫瘤微環(huán)境趨化遷移的分子機(jī)制尚不清楚。因此探究MDSC的遷移途徑,進(jìn)一步深入了解該群細(xì)胞的生物學(xué)功能,是廣泛開(kāi)展腫瘤免疫干預(yù)治療的重要前提。本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)CD40+MDSCs亞群與CD40-MDSCs之間趨化因子的表達(dá)差異,初步證明CD40分子通過(guò)調(diào)控MDSC上CXCR5的表達(dá),影響其向胃癌微環(huán)境中的遷移與募集。方法通過(guò)磁珠分選技術(shù)分離純化WT(野生型)小鼠和KO(CD40-/-knockout)小鼠骨髓細(xì)胞;流式鑒定WT荷瘤小鼠骨髓細(xì)胞(CD40+MDSC)和KO荷瘤小鼠骨髓細(xì)胞(CD40-MDSC)的分選純度及表面趨化因子受體CXCR5表達(dá)的情況;利用重組蛋白CXCL13進(jìn)行Transwell體外趨化遷移功能實(shí)驗(yàn),比較CD40+MDSC與CD40-MDSC向胃癌微環(huán)境遷移的能力;建立荷瘤小鼠模型,流式檢測(cè)WT、KO荷瘤小鼠腫瘤浸潤(rùn)性MDSC的表達(dá)水平及特性;采用MFC體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)觀察WT、KO小鼠腫瘤生長(zhǎng)趨勢(shì),驗(yàn)證CD40+MDSC與CD40-MDSC遷移能力對(duì)腫瘤形成的影響。結(jié)果1、骨髓來(lái)源的純化CD40+MDSC上CXCR5表達(dá)率(77.33±3.29%),而在CD40-MDSC表面檢測(cè)不到CXCR5的表達(dá)(1.62±0.85%)。2、Transwell趨化遷移實(shí)驗(yàn)顯示CD40+MDSCs向MFC混合液的遷移數(shù)量較空白組(10%RPMI)明顯增加(104.2±17.9 vs 50.2±7.2,p0.01),且隨著混合液中CXCL13重組蛋白濃度升高(125,250,500 ng/m L),MDSC的遷移數(shù)量也明顯增多(119.4±11.8,125.2±25.3,149.8±18.8;p0.05);CD40-MDSC向MFC混合溶液遷移數(shù)目大于空白組(61.2±17.3 vs 41.7±3.8,p0.05),但隨著混合液中CXCL13重組蛋白濃度升高,各組之間遷移數(shù)目并無(wú)明顯差異(75.4±9.5,78.2±15.6,76.2±14.8)。3、WT小鼠腫瘤浸潤(rùn)性MDSC的累積水平高于KO小鼠(8.97±0.81%vs 2.96±0.92%;p0.01),且WT小鼠腫瘤浸潤(rùn)性MDSC中CD40+MDSCs表達(dá)百分比明顯高于CD40-MDSC(68.58±7.35%vs 31.52±7.18%,p0.01);腫瘤組織中CD40+MDSCs和骨髓來(lái)源的CD40+MDSCs表面CXCR5表達(dá)率無(wú)明顯差異(72.93±2.05%vs 77.33±3.29%)。4、WT小鼠集中于種植后5天左右開(kāi)始成瘤,而KO小鼠直到第7天才開(kāi)始形成,兩者初始腫瘤形成的時(shí)間點(diǎn)存在顯著差異;就腫瘤形態(tài)而言,WT鼠較KO鼠體積稍大,形態(tài)更加不規(guī)則,表面粗糙、破潰明顯。結(jié)論(1)CD40是調(diào)控MDSC表達(dá)CXCR5的關(guān)鍵性分子,CD40表達(dá)下調(diào)降低了MDSC的遷移能力,參與調(diào)節(jié)MDSC累積的分子機(jī)制之一;(2)腫瘤負(fù)荷條件下CXCR5-CXCL13途徑在誘導(dǎo)CD40+MDSC遷移中發(fā)揮了重要作用,提示CXCR5-CXCL13軸可以提高CD40+MDSCs向腫瘤微環(huán)境的趨化遷移能力;(3)CD40分子通過(guò)調(diào)控MDSC表面CXCR5表達(dá),提高其趨化遷移能力進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.2

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本文編號(hào)：1160088