本文關鍵詞：靶向端粒酶是KRAS突變非小細胞肺癌治療的新策略

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【摘要】：KRAS突變基因是非小細胞肺癌最常見的驅動基因,對于含有KRAS突變的非小細胞肺癌的治療目前還面臨著挑戰(zhàn)。有研究表明,縮短端粒長度能夠抑制含有KRAS G12D突變的小鼠肺癌模型的腫瘤形成并延長生命。本研究探索了端粒酶在KRAS突變的非小細胞肺癌中的作用。我們發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變(G12D)能提高人支氣管上皮細胞(BEAS-2B)和肺腺癌細胞(Calu-3)端粒酶逆轉錄酶(TERT)mRNA的表達,提高端粒酶活性,延長端粒長度。MEK蛋白抑制劑曲美替尼能夠下調TERT表達和端粒酶活性。另外,端粒酶抑制劑BIBR1532能縮短端粒長度并且抑制KRAS-G12D突變誘導的肺癌細胞的長期增殖能力、克隆形成能力和遷移能力。更重要的是,端粒酶抑制劑BIBR1532能提高KRAS-G12D過表達的Calu-3細胞對化療藥物的敏感性。并且KRAS-G12D-Calu-3小鼠移植瘤模型實驗也證實了BIBR1532在體內亦能發(fā)揮相應的抑瘤作用。我們還發(fā)現(xiàn),KRAS-G12D突變型非小細胞肺癌患者TERT表達高于野生型。我們的研究表明,KRAS突變通過RAS/MEK信號通路上調TERT的表達并因此提高端粒酶活性,從而延長端粒長度。由KRAS突變誘導的非小細胞肺癌細胞的致瘤性和對化療藥物的抗性也因端粒酶抑制的作用而減弱。因此,靶向端粒酶有望成為KRAS基因突變的非小細胞肺癌患者治療的新策略。
【關鍵詞】：非小細胞肺癌 KRAS突變 端粒 端粒酶抑制劑 靶向
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2
【目錄】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-8
• 縮略語/符號說明8-9
• 前言9-11
• 研究現(xiàn)狀、成果9-10
• 研究目的、方法10-11
• 一、KRAS-G12D通過RAS-MEK信號通路上調TERT表達和端粒酶活性11-26
• 1.1 對象和方法11-23
• 1.1.1 實驗對象11
• 1.1.2 實驗方法11-23
• 1.2 結果23-24
• 1.2.1 KRAS-G12D高表達的BEAS-2B和Calu-3 細胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表達情況23
• 1.2.2 應用曲美替尼處理后，KRAS-G12D高表達的BEAS-2B和Calu-3細胞MEK蛋白、TERT、端粒酶活性表達情況23-24
• 1.3 討論24-25
• 1.4 小結25-26
• 二、端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 細胞的惡性表型26-38
• 2.1 對象和方法26-33
• 2.1.1 實驗對象26
• 2.1.2 實驗方法26-33
• 2.2 結果33-36
• 2.2.1 端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3 細胞的增殖能力33-34
• 2.2.2 端粒酶抑制劑BIBR1532抑制KRAS~(G12D)-BEAS-2B和KRAS~(G12D)-Calu-3細胞的克隆形成能力和遷移能力34-35
• 2.2.3 端粒酶抑制劑BIBR1532增強KRAS突變肺癌細胞的化療敏感性35-36
• 2.3 討論36-37
• 2.4 小結37-38
• 三、KRAS~(G12D)-Calu-3 異種移植瘤小鼠模型證實端粒酶抑制劑BIBR1532能增強紫杉醇的細胞毒作用38-43
• 3.1 對象和方法38-40
• 3.1.1 對象38
• 3.1.2 實驗方法38-40
• 3.2 結果40-41
• 3.3 討論41-42
• 3.4 小結42-43
• 四、KRAS突變型肺腺癌組織中TERT表達明顯高于KRAS野生型43-47
• 4.1 對象和方法43-44
• 4.1.1 對象43-44
• 4.1.2 實驗方法44
• 4.2 結果44-45
• 4.2.1 KRAS突變型肺腺癌組織中TERT表達明顯高于KRAS野生型44
• 4.2.2 吸煙與不吸煙肺腺癌患者之間TERT表達的差異44-45
• 4.3 討論45-46
• 4.4 小結46-47
• 結論47-49
• 參考文獻49-53
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明53-54
• 綜述 端粒酶抑制劑在非小細胞肺癌中的研究進展54-69
• 綜述參考文獻62-69
• 致謝69-70
• 個人簡歷70

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