本文關鍵詞：FHIT、P16蛋白在肝細胞肝癌組織中的表達相關性及其臨床意義

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【摘要】：背景原發(fā)性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)在新的癌癥診斷中占據(jù)第六位,也是全球癌癥死亡的第三個最常見的原因。對于肝癌目前的治療效果還遠遠不能令人滿意,其五年存活率大約只有10%。肝移植在目前被認為是其唯一的治愈性療法,然而肝癌晚期和不能切除的肝細胞癌患者占了80%以上,而這些患者又是不適合進行肝臟移植或手術切除的。常見的一些化療方案,如使用常規(guī)的具有細胞毒性的藥物,例如阿霉素,順鉑和氟尿嘧啶的化療,這也是一種治療手段,特別是針對晚期腫瘤患者的臨床治療。然而因為嚴重的毒性反應和高復發(fā)率,這些治療的存活時間也僅僅只能維持在大約六個月左右。因此,研究探索HCC新的檢測或者治療手段就顯得尤為必要和迫切。對于腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的生物活動一直是諸多學者研究的熱點,腫瘤抑制基因和癌基因的活動也已經(jīng)證實在腫瘤發(fā)生中的啟動作用,還有不少分子集團、分子通路以及轉(zhuǎn)錄蛋白也起到十分重要的作用。脆性組氨酸三聯(lián)體(fragile histidine triad,FHIT)是1996年Ohta[1]等研究人員提出的一個新抑癌基因,該基因存在于絕大多數(shù)的正常器官組織中,跨越位點FRA3B,位于染色體的3q14.2區(qū)域,其高度同源于組氨酸三聯(lián)體蛋白,因此被定義為FHIT,其通過誘導細胞凋亡,阻滯細胞的生長周期來發(fā)揮抑制腫瘤增殖的作用。但在人類的多種惡性腫瘤中(膀胱癌、胃癌、肺癌、食管癌、結腸癌等)呈現(xiàn)出雜合缺失,轉(zhuǎn)錄差錯,從而引起FHIT蛋白的表達降低甚至缺失,最終導致其抑癌作用降低甚至喪失。另外近年來新發(fā)現(xiàn)的一種多腫瘤抑制的基因(multiple tumor suppressor,MTS1),即為P16基因,由P16基因所表達的大約16KD的蛋白質(zhì)分子被命名為P16蛋白,CDK(cyclin-dependentkinase,CDK)的活性功能是細胞進入生長周期的前提條件,而細胞周期蛋白(cyclin)一定要和CDK發(fā)生結合,而結合所形成的cyclin復合體才可以活化,Rb基因的表達產(chǎn)物P110Rb蛋白磷酸化依賴于cyclin復合體,活化后的Rb蛋白能夠使得細胞進入G 1-S期的生長周期,而在此過程中P16蛋白作為始動因素,其作用是抑制CDK的生物活性[2-4]。一旦P16基因因缺失、甲基化或者發(fā)生基因突變而不能表達P16蛋白時,細胞內(nèi)競爭性結合CDK4的能力就會下降,對于細胞有絲分裂活動就不能進行有效地阻斷,這樣會導致CDK4和細胞周期蛋白的結合增多,從而使得有絲分裂活動在細胞內(nèi)變得活躍,最終演變?yōu)榧毎纳L活動失去控制。有報道提出惡性腫瘤的組織學分級可能與P16基因的表達不存在明顯的因果關系,而與腫瘤的淋巴結轉(zhuǎn)移和TNM分期有關,由此可能提示P16蛋白可能是預測肝癌患者預后的一項重要指標[5]。因此FHIT、P16蛋白作為肝癌發(fā)生過程中的一個靶點,對其診斷,治療及預后都有重要價值。本實驗采用免疫組化技術對74例肝癌標本進行檢測,目的在于了解FHIT和P16蛋白在肝癌組織中的表達情況,結合臨床檢查指標,探討這兩個指標在肝癌發(fā)生中的作用及其相關性,闡述FHIT、P16在HCC臨床診斷和發(fā)生發(fā)展過程中的價值。目的研究FHIT和P16兩種因子在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的意義及二者間所存在的相關性,為肝癌臨床藥物治療提供新的理論基礎,也為患者早期個體化治療、靶向治療提供新的思路和方法。方法收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2009年5月至2011年7月的74例進行手術治療的肝癌患者病理標本、臨床資料。其中女性患者23例,年齡29-77歲,平均年齡50.43±3.24歲;男性患者51例,年齡26-73歲,平均年齡47.18±2.36歲。對于我們所收集病例的選擇條件為:1.均未在手術前進行其他任何形式的放、化療治療;2.對于所有肝癌患者的病理學診斷結果均有兩位病理科副高級職稱醫(yī)務人員共同證實;3臨床資料較為完備。我們采用SP(streptavidin peroxdase conjugated method)法檢測遠癌組織、癌旁組織和肝癌組織中FHIT和P16蛋白的表達,采用Biosens Digital Imaging System v1.6分析圖像系統(tǒng)定量分析所得結果,用平均灰度值(average density)表示免疫組化結果的染色強度。統(tǒng)計分析FHIT、P16蛋白與所收集臨床指標及此二者表達的相關性和意義。結果1.FHIT在組織中的表達:三組組織中FHIT的表達依次降低,遠癌組呈強陽性,癌旁組織和癌組織的表達均有缺失存在,且遠癌肝組織組癌旁組肝癌組,兩兩比較后,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.01)。2.P16在組織中的表達:P16在三組組織中表達依次降低,遠癌組呈強陽性,癌旁組織和癌組織的表達均有缺失存在,且遠癌肝組織組癌旁組肝癌組,兩兩比較后,差異具有統(tǒng)計學意義(P0.01)。3.FHIT和P16在三組組織中的相關性表達分別為:(1)癌組織中rs=0.572、P=0.004;(2)癌旁組織中rs=0.495、P=0.007;(3)遠癌組織中rs=0.309、P=0.017。三組的相關性分析中P值均0.05,rs也均為正數(shù),因此在三組中FHIT和P16的表達均存在相關性,且呈低到中度正相關。4.FHIT的表達與年齡、性別和肝癌大小無關,與肝癌的TNM分期、分化程度、淋巴結轉(zhuǎn)移情況及門靜脈癌栓是否形成有關;P16的表達與性別、年齡、TNM分期、淋巴結轉(zhuǎn)移情況、和門靜脈癌栓是否形成無關,與肝癌的大小、分化程度有關。結論1.FHIT與P16基因作為新的抑癌基因在肝癌的發(fā)生過程中抑制肝癌的增殖和侵襲性生長,且二者之間呈現(xiàn)正相關。2.FHIT和P16蛋白檢測可成為肝癌臨床檢測新的指標,可能成為未來肝癌診斷、治療新的方法和依據(jù)。
【關鍵詞】：原發(fā)性肝癌 FHIT P16 肝組織 免疫組織化學
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-12
• 中英文對照詞表12-13
• 前言13-15
• 材料與方法15-19
• 結果19-22
• 討論22-32
• 結論32-33
• 附圖33-34
• 參考文獻34-37
• 綜述37-49
• 參考文獻45-49
• 個人簡歷和研究生期間發(fā)表論文49-50
• 致謝50

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1 張榮芳;與肺癌有關的FHIT基因[J];腫瘤研究與臨床;2002年06期

2 吳鎮(zhèn)洲;FHIT基因在肺癌研究中的新進展[J];國外醫(yī)學.呼吸系統(tǒng)分冊;2002年01期

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5 陳萍,李堅;FHIT基因與肺癌[J];國外醫(yī)學.呼吸系統(tǒng)分冊;2005年02期

6 王靜,鄧在春;FHIT基因與肺癌的關系及其可能的作用機制[J];現(xiàn)代實用醫(yī)學;2005年01期

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本文編號：1046368