發(fā)布時間：2017-06-09 18:03

  本文關鍵詞：以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點抗肺癌藥物的篩選、設計及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)是一個周期長、耗資大且具有盲目性和偶然性的過程,隨著計算機技術、生物信息學、分子生物學和分子藥理學等學科的發(fā)展,計算機輔助藥物設計技術逐漸崛起,成為現(xiàn)代藥物研發(fā)過程中的一個重要工具。因此,我們運用計算機輔助藥物設計技術中定量構效關系方法和分子對接技術對肺癌的三個靶向治療的靶點EGFR-T790M、Met和Syk,以及它們的小分子抑制劑進行研究,為肺癌靶向藥物的開發(fā)提供理論指導。運用三維定量構效關系方法對55個喹唑啉類EGFR-T790M抑制劑進行研究,建立了高效的Co MFA模型(Q2=0.651,R2=0.988),分析了影響EGFR-T790M抑制劑活性的結構特征,根據(jù)這些特征設計了一系列具有EGFR-T790M抑制活性的化合物,并對這些化合物的活性進行了預測。結合三維定量構效關系方法和分子對接技術,對58個Met激酶抑制劑進行研究,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.709,R2=0.994),分析了影響Met激酶抑制劑活性的結構因素并探究了抑制劑與Met蛋白激酶之間相互作用的模式。根據(jù)44個具有Syk激酶抑制活性的抑制劑結構和活性,運用三維定量構效關系的方法,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.648,R2=0.857),得出抑制劑結構和活性之間的關系,同時采用分子對接技術初步探究抑制劑與Syk激酶的結合模式,在此基礎上篩選、設計出了新的具有潛在抑制活性的Syk激酶抑制劑。本論文運用定量構效關系方法建立了EGFR-T790M抑制劑的Co MFA模型、Met抑制劑的Co MSIA模型以及Syk抑制劑的Co MSIA模型,并通過內(nèi)外部驗證的方法證明了三個模型具有較高的可靠性和穩(wěn)定性,為設計新型的EGFR-T790M、Met以及Syk靶向抗肺癌藥物提供理論基礎。同時,采用分子對接技術探究了Met激酶與其抑制劑的結合模式以及Syk激酶與其抑制劑的結合模式,為作用于Met和Syk靶點的肺癌靶向藥物的篩選提供理論指導。
【關鍵詞】：計算機輔助藥物設計 肺癌 EGFR-T790M激酶抑制劑 Met激酶抑制劑 Syk激酶抑制劑
【學位授予單位】：青島大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要2-3
• Abstract3-4
• 中英文縮略詞表4-7
• 引言7-9
• 第一章 喹唑啉類EGFR-T790M激酶抑制劑的定量構效關系與分子設計研究9-20
• 1.1 研究背景9-10
• 1.2 研究方法10-15
• 1.2.1 數(shù)據(jù)集10-14
• 1.2.2 分子結構的構建和分子疊合14-15
• 1.2.3 CoMFA模型的構建15
• 1.3 結果分析與討論15-19
• 1.3.1 CoMFA模型的統(tǒng)計學結果15-16
• 1.3.2 CoMFA模型的驗證結果16
• 1.3.3 CoMFA模型的等勢圖分析16-17
• 1.3.4 設計新的化合物17-19
• 1.4 小結19-20
• 第二章 Met激酶抑制劑的定量構效關系和分子對接研究20-32
• 2.1 研究背景20-21
• 2.2 研究方法21-27
• 2.2.1 數(shù)據(jù)集21-25
• 2.2.2 分子結構的構建和分子疊合25-26
• 2.2.3 CoMSIA模型的構建26-27
• 2.2.4 分子對接研究27
• 2.3 結果分析與討論27-31
• 2.3.1 CoMSIA模型的統(tǒng)計學結果27-28
• 2.3.2 CoMSIA模型的驗證結果28-29
• 2.3.3 CoMSIA模型的等勢圖分析29-30
• 2.3.4 分子對接結果30-31
• 2.4 小結31-32
• 第三章 Syk激酶抑制劑的 3D-QSAR及分子對接研究32-46
• 3.1 研究背景32
• 3.2 研究方法32-38
• 3.2.1 數(shù)據(jù)集32-36
• 3.2.2 分子對接36-37
• 3.2.3 分子疊合37
• 3.2.4 CoMSIA模型的構建37-38
• 3.3 結果分析與討論38-44
• 3.3.1 分子對接結果分析38-39
• 3.3.2 CoMSIA模型的統(tǒng)計學結果39
• 3.3.3 CoMSIA模型的驗證結果39-40
• 3.3.4 CoMSIA模型的三維等勢圖分析40-42
• 3.3.5 潛在的Syk激酶抑制劑的篩選42-44
• 3.3.6 設計新的化合物44
• 3.4 小結44-46
• 結論46-47
• 參考文獻47-50
• 綜述50-65
• 參考文獻62-65
• 個人簡歷及攻讀學位期間的研究成果65-66
• 致謝66-67

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 喬會晶;戴子茹;葛廣波;徐少賢;楊凌;;分子對接技術在新藥研發(fā)領域中的應用進展[J];南陽師范學院學報;2015年12期

2 周喜斌;韓文靜;陳晶;薛中華;盧小泉;;幾種QSAR建模方法在化學中的應用與研究進展[J];計算機與應用化學;2011年06期

3 李貞雙;李超林;;計算機輔助藥物設計在新藥研究中的應用[J];電腦知識與技術;2009年31期

4 段愛霞;陳晶;劉宏德;劉秀輝;盧小泉;;分子對接方法的應用與發(fā)展[J];分析科學學報;2009年04期

5 茆勇軍;李海泓;李劍峰;沈敬山;;蛋白酪氨酸激酶信號轉導途徑與抗腫瘤藥物[J];藥學學報;2008年04期

6 王遠強;熊清;林治華;;比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)用于皮質(zhì)類固醇化合物的研究[J];西南大學學報(自然科學版);2007年03期

7 安麗英;相玉紅;張卓勇;胡文祥;;定量構效關系研究進展及其應用[J];首都師范大學學報(自然科學版);2006年03期

  本文關鍵詞：以蛋白酪氨酸激酶家族為靶點抗肺癌藥物的篩選、設計及活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號：436210