本文關(guān)鍵詞：一種新型納米藥物的設(shè)計(jì)、合成、表征、及其生物評(píng)價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近幾年來(lái),無(wú)論是在發(fā)展中國(guó)家或發(fā)達(dá)國(guó)家,腫瘤的發(fā)病率持續(xù)的快速上升,如果病人被確診為患有腫瘤,病人將在精神和身體遭受雙重的痛苦。紫杉醇是臨床上用來(lái)治療肺癌、乳腺癌和卵巢癌的一線藥物。因其獨(dú)特的藥效機(jī)制,是天然來(lái)源的紫衫烷類(lèi)化合物中抗癌活性最強(qiáng)的。目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上,關(guān)于紫杉醇的制劑只有紫杉醇注射液(泰素帝)和紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)。紫杉醇注射液是將紫杉醇溶解在聚氧乙烯基蓖麻油和吐溫80的混合液中,使用時(shí)用生理鹽水或5%葡萄糖水溶液稀釋后靜脈注射。因?yàn)楸砻婊钚詣┚垩跻蚁┗吐橛秃屯聹?0均具有很強(qiáng)的致敏作用,所以限制了過(guò)敏反應(yīng)患者的使用。而紫杉醇脂質(zhì)體相對(duì)于紫杉醇注射液的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是避免了使用表面活性劑,而且利用腫瘤組織的EPR效應(yīng)使其具有一定的被動(dòng)靶向性,價(jià)格約是紫杉醇注射液的5倍,但其穩(wěn)定性和載藥量還有待提高。雖然紫杉醇在抗癌方面取得了很多進(jìn)展與成就,但紫杉醇本身還有很多問(wèn)題存在：水溶性極差、易產(chǎn)生多重耐藥性、不具靶向性及生物利用度差等。為了解決這些問(wèn)題以獲得更好的療效,將水溶性差的藥物與水溶性高分子載體相連,制成高分子前藥,可顯著增大脂溶性藥物的水溶性,利用大分子的EPR效應(yīng),在腫瘤組織累積,使藥物血漿半衰期延長(zhǎng),提高藥物療效,從而減小藥物毒性。這樣的紫杉醇納米系統(tǒng)在體外細(xì)胞毒性研究中均表現(xiàn)出水溶性提高、較好的組織相容性和利用EPR效應(yīng)取得的靶向給藥性等令人滿(mǎn)意的結(jié)果。盡管如此,上述系統(tǒng)也各有自己的不足之處,例如合成工藝復(fù)雜、成本較高不利于工業(yè)化生產(chǎn),無(wú)法在水相中自組裝形成納米粒子,紫杉醇的載藥量低,納米粒徑太小或太大,釋藥速率太慢等。目前只有極少數(shù)高分子載體進(jìn)入了臨床試驗(yàn),其中包括聚乙二醇,聚谷氨酸,環(huán)糊精。因此,為解決目前臨床上遇到的諸多問(wèn)題,設(shè)計(jì)個(gè)更加智能的抗腫瘤藥物傳送系統(tǒng)用來(lái)治療癌癥具有重大意義。本課題在實(shí)驗(yàn)室前期聚谷酰谷氨酸載體的研究基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)了以半胱氨酸為核心的連接基團(tuán),在聚谷氨酸的基礎(chǔ)上合成了一種智能的高分子藥物載體PGSC,建立了一個(gè)新的腫瘤藥物控制釋放平臺(tái)。我們將紫杉醇(PTX)鍵接到該高分子藥物載體上形成新型納米藥物PGSC-PTX。通過(guò)核磁共振儀,動(dòng)態(tài)蒸發(fā)光散射儀,高效液相色譜儀,紫外分光光度計(jì),掃描電鏡等儀器和方法對(duì)納米藥物PGSC-PTX進(jìn)行了物理化學(xué)性質(zhì)的表征,表征數(shù)據(jù)顯示了納米藥物PGSC-PT X載藥量為36%(w/w),在水溶液中的溶解度為60 mg/mL,且能夠在水溶液中自組裝形成納米顆粒,粒徑分布窄,約16-25nm。體外的藥物釋放實(shí)驗(yàn)顯示,納米藥物PGSC-PTX在酸性環(huán)境下加速釋放原藥紫杉醇,說(shuō)明了該納米藥物在腫瘤微環(huán)境下具有潛在的藥物釋放的酸敏感性。由體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)可知,PGSC-PTX納米藥物的細(xì)胞毒性與PGG-PTX基本相同,IC50值為PTX的11倍左右。溶血性實(shí)驗(yàn)說(shuō)明了PGSC-PTX納米藥物可用于靜脈注射的方式進(jìn)行給藥。最大耐受劑量實(shí)驗(yàn)顯示,PGSC-PTX的最大耐受劑量約為250 mg/kg,顯示了PGSC-PTX納米藥物極大的體內(nèi)耐受性,為其作為臨床開(kāi)發(fā)奠定了基礎(chǔ)。在體內(nèi)腫瘤療效實(shí)驗(yàn)中,小劑量的前藥能夠快速的殺滅腫瘤細(xì)胞,達(dá)到療效。由此可見(jiàn),PGSC-PTX納米藥物未來(lái)具有良好的臨床應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：納米藥物 高分子前藥 半胱氨酸 酸敏感 紫杉醇
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914
【目錄】：

• 內(nèi)容摘要6-8
• ABSTRACT8-13
• 第一章 前言13-22
• 1.1 中國(guó)癌癥中心2014年研究解析13-15
• 1.2 癌癥治療：我們還在路上15-16
• 1.3 高分子載藥系統(tǒng)：觸發(fā)緩釋機(jī)制16-17
• 1.4 未來(lái)的挑戰(zhàn)17-18
• 1.4.1 質(zhì)量17
• 1.4.2 安全性17-18
• 1.4.3 有效性18
• 1.5 納米藥物PGSC-PTX的載藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)18-20
• 1.5.1 高分子前藥設(shè)計(jì)19-20
• 1.5.2 連接基團(tuán)與藥物釋放20
• 1.6 本章小結(jié)20-22
• 第二章 納米藥物PGSC-PTX的合成方法22-29
• 2.1 概述22
• 2.2 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑22-23
• 2.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器22-23
• 2.2.2 實(shí)驗(yàn)試劑23
• 2.3 合成路線設(shè)計(jì)23-25
• 2.4 實(shí)驗(yàn)步驟25-27
• 2.5 本章小結(jié)27-29
• 第三章 納米藥物PGSC-PTX的物理化學(xué)性質(zhì)表征29-37
• 3.1 概述29
• 3.2 實(shí)驗(yàn)儀器及方法29
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論29-36
• 3.3.1 核磁共振~1H-NMR圖譜29-31
• 3.3.2 載藥量31-32
• 3.3.3 水溶性32
• 3.3.4 納米粒徑與粒徑分布32-34
• 3.3.5 不同pH下藥物釋放34-36
• 3.4 本章小結(jié)36-37
• 第四章 納米藥物PGSC-PTX的生物學(xué)評(píng)價(jià)37-44
• 4.1 概述37
• 4.2 實(shí)驗(yàn)儀器、材料及方法37
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)儀器37
• 4.2.2 實(shí)驗(yàn)材料37
• 4.3 體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)37-38
• 4.4 溶血性實(shí)驗(yàn)38-40
• 4.5 最大耐受劑量實(shí)驗(yàn)40
• 4.6 體內(nèi)腫瘤療效實(shí)驗(yàn)40-42
• 4.6.1 動(dòng)物模型構(gòu)建40
• 4.6.2 療效試驗(yàn)40-42
• 4.7 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論42-43
• 4.7.1 體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)42
• 4.7.2 溶血性實(shí)驗(yàn)42
• 4.7.3 最大耐受劑量實(shí)驗(yàn)42
• 4.7.4 體內(nèi)腫瘤療效實(shí)驗(yàn)42-43
• 4.8 本章小結(jié)43-44
• 第五章 納米藥物包裹Gd量子點(diǎn)的影像學(xué)應(yīng)用探索44-48
• 5.1 概述44
• 5.2 Gd-CdSe量子點(diǎn)的合成44-45
• 5.2.1 CdSe的合成44-45
• 5.2.2 Gd doped CdSe-ZnSe的合成45
• 5.3 CdSe和Gd-CdSe量子點(diǎn)的表征45-46
• 5.4 PGG-PTX包裹Gd-CaSe量子點(diǎn)和細(xì)胞試驗(yàn)46-48
• 論文總結(jié)與展望48-51
• 參考文獻(xiàn)51-57
• 附圖57-59
• 致謝59-60
• 在學(xué)期間所取得的科研成果60

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