本文關(guān)鍵詞：富馬酸喹硫平緩釋片的制備及體內(nèi)外相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：目的：雙相情感障礙也稱為躁狂抑郁癥或精神分裂癥,是發(fā)病率為1%～8%的精神科常見(jiàn)疾病,主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的躁狂和抑郁。長(zhǎng)期經(jīng)受此種疾病折磨的患者,一般殘疾率相對(duì)較高、患病的病程復(fù)雜、且患病后易復(fù)發(fā)、治療難度大,因此,這種疾病是世界精神醫(yī)務(wù)工作者高度重視和廣泛關(guān)注的一種疾病。富馬酸喹硫平為第二代抗精神病藥物,是國(guó)內(nèi)臨床上治療雙相情感障礙的主要藥物之一。目前,國(guó)內(nèi)僅有富馬酸喹硫平片,需要每天多次服用,患者的順應(yīng)性較差,因此,我們?cè)O(shè)計(jì)研制了富馬酸喹硫平緩釋片,其在與速釋片療效相當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上,減少了服藥次數(shù),不但可以得到平穩(wěn)有效的血藥濃度還降低了毒副作用,為精神類疾病患者的治療帶來(lái)了便利。方法：首先進(jìn)行了處方前研究,測(cè)定了富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度,確定其滿足釋放度測(cè)定漏槽條件,建立了富馬酸喹硫平體外釋放曲線測(cè)定的方法并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。其次,確定本品為親水凝膠型骨架片,采用濕法制粒壓片工藝制備富馬酸喹硫平緩釋片并對(duì)其處方和工藝進(jìn)行研究。以體外釋放率和釋放曲線的相似因子為評(píng)價(jià)指標(biāo),在單因素考察基礎(chǔ)上,選擇HPMC粘度及用量、乳糖用量、枸櫞酸鈉用量及片硬度等因素,采用正交試驗(yàn)優(yōu)化最佳處方,最后放大試驗(yàn)制備三批樣品進(jìn)行工藝重復(fù)性驗(yàn)證。同時(shí)建立了富馬酸喹硫平緩釋片主要檢查項(xiàng)測(cè)定方法,對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,并對(duì)三批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。最后,建立了血漿中富馬酸喹硫平的測(cè)定方法,以富馬酸喹硫平片為參比制劑,以比格犬為受試對(duì)象,進(jìn)行了富馬酸喹硫平緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)研究及體內(nèi)外相關(guān)性研究。結(jié)果：富馬酸喹硫平在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度結(jié)果顯示,QF溶解度滿足釋放度及釋放曲線測(cè)定的漏槽條件,釋放度檢查采用轉(zhuǎn)籃法,轉(zhuǎn)速為200rpm,以pH4.8(0-4小時(shí))及pH6.6(5-24小時(shí))的檸檬酸鹽溶液為釋放介質(zhì),在289nm波長(zhǎng)下用紫外分光光度法測(cè)定供試品溶液中富馬酸喹硫平的濃度。處方工藝篩選單因素試驗(yàn)結(jié)果顯示,富馬酸喹硫平緩釋片的釋放速率隨HPMC粘度的增大及用量的增多而減慢,隨乳糖及枸櫞酸鈉用量增加而加快,而片硬度則對(duì)富馬酸喹硫平緩釋片釋放度無(wú)明顯影響。以HPMC-K4M用量(A)、HPMC-K15M用量(B)、乳糖用量(C)、枸櫞酸鈉用量(D)為因素,分別設(shè)計(jì)三水平的正交試驗(yàn),由結(jié)果可知,四因素的主次順序?yàn)镃、D、B、A,最佳處方為HPMC-K4M為10%、HPMC-K15M為8%、乳糖為15%、枸櫞酸鈉為10%,連續(xù)制備三批樣品的質(zhì)量較好,批間差異較小,說(shuō)明處方工藝穩(wěn)定性良好。含量測(cè)定及有關(guān)物質(zhì)檢查均采用高效液相色譜法測(cè)定,方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示兩方法均具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度,適用于該品種的質(zhì)量控制。三批樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果顯示該樣品穩(wěn)定性良好,,但樣品易吸潮,宜采用密封性較好的包裝。對(duì)富馬酸喹硫平緩釋片的體外釋放進(jìn)行模型擬合,結(jié)果顯示其體外釋放符合Higuchi方程,且為非Fick擴(kuò)散,說(shuō)明該藥物的體外釋放機(jī)制是藥物擴(kuò)散與骨架溶蝕兩種方式協(xié)同作用的結(jié)果,這與親水性凝膠骨架片的釋放特性一致。采用高效液相色譜法測(cè)定比格犬血漿中主藥濃度,經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,該方法具有良好的專屬性、準(zhǔn)確度及靈敏度。采用DAS2.0軟件對(duì)普通片與緩釋片的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果為試驗(yàn)制劑和參比制劑的Cmax分別為362.51 ng/ml和725.80 ng/ml;Tmax分別為2.5小時(shí)和1.5小時(shí)；t1/2分別為4.88小時(shí)和2.52小時(shí)；AUCo-τ分別為2291.83μg·h/L和2468.70μg·/L,緩釋片相對(duì)于普通片的生物利用度為92.8%。富馬酸喹硫平緩釋片為雙室模型,采用Loo-Riegelman方程計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的體內(nèi)吸收率,以體內(nèi)吸收率與體外累積釋放率進(jìn)行線性回歸,相關(guān)系數(shù)R2為0.9650,說(shuō)明體內(nèi)外相關(guān)性良好。結(jié)論：富馬酸喹硫平緩釋片的處方和制備工藝穩(wěn)定可靠,所建立的釋放度檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測(cè)定方法合理、有效,適用于該制劑的質(zhì)量控制。富馬酸喹硫平緩釋片具有明顯緩釋效果,體內(nèi)外相關(guān)性良好,具有較好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 中文摘要12-14
• 英文摘要14-17
• 符號(hào)說(shuō)明17-18
• 前言18-23
• 第一章 處方前研究23-34
• 1 儀器與材料23
• 1.1 材料23
• 1.2 儀器23
• 2 方法與結(jié)果23-32
• 2.1 QF的理化性質(zhì)概述23-24
• 2.2 QF在不同pH值緩沖溶液中的平衡溶解度測(cè)定24-25
• 2.3 輔料相容性試驗(yàn)25-26
• 2.3.1 原輔料相容性試驗(yàn)樣品的來(lái)源與依據(jù)25
• 2.3.2 原輔料相容性試驗(yàn)25-26
• 2.4 體外釋放曲線測(cè)定方法的建立與方法學(xué)驗(yàn)證26-32
• 2.4.1 釋放曲線測(cè)定方法的確定26-27
• 2.4.1.1 釋放介質(zhì)與取樣時(shí)間點(diǎn)的確定26
• 2.4.1.2 測(cè)定波長(zhǎng)的確定26-27
• 2.4.1.3 釋放曲線測(cè)定方法的確定27
• 2.4.2 釋放曲線測(cè)定方法的驗(yàn)證27-32
• 2.4.2.1 專屬性試驗(yàn)27-29
• 2.4.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的測(cè)定29-30
• 2.4.2.3 回收率試驗(yàn)30-31
• 2.4.2.4 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)31-32
• 3 討論32-33
• 4 結(jié)論33-34
• 第二章 富馬酸喹硫平緩釋片處方工藝研究34-51
• 1 材料與儀器34-35
• 1.1 材料34
• 1.2 儀器34-35
• 2 方法與結(jié)果35-49
• 2.1 單因素處方篩選35-42
• 2.1.1 小試制備工藝35
• 2.1.2 HPMC粘度對(duì)體外釋放的影響35-36
• 2.1.3 HPMC用量對(duì)體外釋放的影響36-38
• 2.1.4 乳糖用量對(duì)體外釋放的影響38-40
• 2.1.5 枸櫞酸鈉用量對(duì)體外釋放的影響40-41
• 2.1.6 片硬度對(duì)體外釋放的影響41-42
• 2.2、正交試驗(yàn)優(yōu)化處方42-45
• 2.3 處方與工藝45-46
• 2.3.1 片芯處方45
• 2.3.2 包衣45-46
• 2.3.3 工藝46
• 2.4 工藝重現(xiàn)性研究46-49
• 2.4.1 樣品制備46
• 2.4.2 釋放曲線測(cè)定46-48
• 2.4.3 三批樣品全面質(zhì)量檢查48-49
• 3 討論49-50
• 4 結(jié)論50-51
• 第三章 富馬酸喹硫平緩釋片質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究51-71
• 1 儀器與材料51
• 1.1 材料51
• 1.2 儀器51
• 2 方法與結(jié)果51-70
• 2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)各檢查項(xiàng)測(cè)定方法51-53
• 2.1.1 性狀51
• 2.1.2 鑒別51
• 2.1.3 釋放度檢查51-52
• 2.1.4 有關(guān)物質(zhì)檢查52
• 2.1.5 含量測(cè)定52-53
• 2.2 主要檢查項(xiàng)的方法學(xué)研究53-65
• 2.2.1 釋放度檢查方法的驗(yàn)證53
• 2.2.2 有關(guān)物質(zhì)檢查測(cè)定方法的驗(yàn)證53-60
• 2.2.2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性53
• 2.2.2.2 空白輔料干擾試驗(yàn)53
• 2.2.2.3 強(qiáng)制破壞試驗(yàn)53-59
• 2.2.2.4 檢測(cè)限測(cè)定59
• 2.2.2.5 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)59-60
• 2.2.3 含量測(cè)定方法的驗(yàn)證60-65
• 2.2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性60-61
• 2.2.3.2 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定61
• 2.2.3.3 專屬性61-62
• 2.2.3.4 線性與范圍62-63
• 2.2.3.5 定量限測(cè)定63
• 2.2.3.6 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)63-64
• 2.2.3.7 儀器重復(fù)性試驗(yàn)64
• 2.2.3.8 方法重復(fù)性試驗(yàn)64-65
• 2.2.3.9 回收率試驗(yàn)65
• 2.3 QF緩釋片穩(wěn)定性研究65-70
• 2.3.1 影響因素試驗(yàn)66
• 2.3.2 加速試驗(yàn)66-68
• 2.3.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)68-70
• 3 討論70
• 4 結(jié)論70-71
• 第四章 富馬酸喹硫平緩釋片體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究71-83
• 1 儀器與材料71-72
• 1.1 儀器71
• 1.2 材料71
• 1.3 受試動(dòng)物71-72
• 2 方法與結(jié)果72-81
• 2.1 血藥濃度測(cè)定方法的建立72-77
• 2.1.1 色譜條件72
• 2.1.2 血漿樣品中藥物的提取及測(cè)定72
• 2.1.3 專屬性及系統(tǒng)適用性研究72-74
• 2.1.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線74-75
• 2.1.5 回收率試驗(yàn)75-76
• 2.1.6 儀器重復(fù)性試驗(yàn)76
• 2.1.7 方法重復(fù)性試驗(yàn)76-77
• 2.1.8 最低檢測(cè)濃度77
• 2.2 QF緩釋片在比格犬內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究77-81
• 2.2.1 比格犬體內(nèi)血藥濃度樣品的測(cè)定77-79
• 2.2.2 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算79-81
• 2.2.3 相對(duì)生物利用度81
• 3 討論81-82
• 4 結(jié)論82-83
• 第五章 富馬酸喹硫平緩釋片體內(nèi)外相關(guān)性研究83-87
• 1 體外釋放研究83
• 1.1 體外累計(jì)釋放率83
• 1.2 釋藥模型擬合83
• 2 體內(nèi)釋放的研究83-84
• 3 體內(nèi)外相關(guān)性研究84-85
• 4 討論85-86
• 5 結(jié)論86-87
• 全文結(jié)論87-88
• 參考文獻(xiàn)88-92
• 致謝92-93
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄93-94
• 學(xué)位論文評(píng)閱及答辯情況表94

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 何瑞榮;賈z嚴(yán)，

本文編號(hào)：336005