本文關(guān)鍵詞：熱熔擠出法制備硝苯地平控釋片的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本研究利用熱熔擠出法制備硝苯地平固體分散體,考察不同擠出材料制備的固體分散體在不同溶出介質(zhì)中的溶出情況,并進(jìn)一步將該固體分散體壓制成片,考察其體外溶出及Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué),并與市售硝苯地平控釋片拜新同進(jìn)行比較。 目的：硝苯地平為二氫吡啶類中第一個(gè)用于臨床的鈣拮抗劑,主要用于治療高血壓及心絞痛等。制備控釋片能夠使血藥濃度平穩(wěn),減少給藥次數(shù),增加患者用藥順應(yīng)性。該藥上市產(chǎn)品中,基于滲透泵原理的拜新同效果較好,但制備工藝復(fù)雜,難度大。而利用熱熔擠出技術(shù)制備固體分散體,不僅能提高難溶性藥物溶解度,也易于工業(yè)化大生產(chǎn)。本課題旨在通過該技術(shù)結(jié)合骨架材料制備與拜新同相似且易于產(chǎn)業(yè)化的硝苯地平控釋片。 方法：①處方前研究。建立硝苯地平的UV分光光度測(cè)量法,考察藥物及各種載體的理化性質(zhì),并建立硝苯地平體外溶出方法。②熱熔擠出法制備硝苯地平固體分散體。利用H-HPC、HPMCAS、PVP-VA64及丙烯酸樹脂IV作為載體,通過熱熔擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體,并考察其在純化水、pill.0鹽酸溶液、pH4.5醋酸溶液及pH6.8磷酸鹽-枸櫞酸鹽緩沖液及分別加入1%SDS的上述溶出介質(zhì)中的溶出情況。③硝苯地平固體分散體控釋片的制備。將以各種載體制備的硝苯地平固體分散體分別以三崳酸甘油酯、α-淀粉、HPMCK4M為骨架材料,制成規(guī)格30mg,重量300mg的壓制片,并考察其在1%SDS的磷酸鹽-枸櫞酸鹽緩沖液中的溶出情況,以選擇合適骨架材料及確定骨架材料在處方中的用量。利用F2相似因子法考察,確定合適壓制片進(jìn)行體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)分析。④硝苯地平固體分散體壓制片、原料藥壓制片及拜新同Beagle犬內(nèi)生物利用度的測(cè)定。建立血漿中硝苯地平含量測(cè)定HPLC法,并將確定處方工藝的自制硝苯地平固體分散體壓制片、原料藥壓制片與拜新同進(jìn)行Beagle犬藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn),比較三者的異同。 結(jié)果：①建立了簡單可行,操作簡便的UV分光光度法,用于測(cè)定硝苯地平的體外溶出度。明確了硝苯地平及各種載體的理化性質(zhì),確定了熱熔擠出的操作工藝。②以H-HPC、HPMCAS、PVP-VA64及丙烯酸樹脂IV作為載體,利用熱熔擠出法,制備了硝苯地平固體分散體�？疾炝烁鞣N固體分散體在各種溶出介質(zhì)中的釋放情況,結(jié)果表明硝苯地平固體分散體能提高藥物溶出度,但其溶出度受介質(zhì)影響。硝苯地平熱熔擠出所需載體材料則需通過壓制片劑并考察其體外溶出后加以確定。③通過考察,確定以HPMCAS為載體、HPMC K4M45%為骨架材料制備壓制片,并與市售拜新同進(jìn)行Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)探究,同時(shí)與硝苯地平原料藥壓制片做對(duì)比。④建立了專屬性強(qiáng)、靈敏度高、精密度及準(zhǔn)確度良好的血漿內(nèi)硝苯地平HPLC分析方法。以HPMCAS為載體、HPMC K4M45%為骨架材料的壓制片與拜新同體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示,二者Tmax、Cmax及AUC均相近,相對(duì)生物利用度為108.1%。但自制片相對(duì)于拜新同,Beagle犬體內(nèi)藥物濃度個(gè)體間差異較大；而硝苯地平原料藥壓制片與拜新同比較,則無相似的生物利用度。 結(jié)論：通過熱熔擠出法制備硝苯地平固體分散體,能夠提高其溶解度。利用HPMCAS為擠出物載體,HPMC K4M45%為骨架材料,制備得到溶出參數(shù)及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與市售制劑拜新同相似的控釋制劑,且制備方法較為簡單。但制備性能穩(wěn)定的骨架型控釋制劑,還需進(jìn)一步開展研究。
【關(guān)鍵詞】：熱熔擠出 硝苯地平 控釋片 拜新同
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R943
【目錄】：

• 致謝4-5
• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 插圖附表清單10-13
• 縮寫、符號(hào)清單、術(shù)語表13-18
• 前言18-23
• 1 熱熔擠出技術(shù)簡介18-20
• 1.1 技術(shù)原理與背景18-19
• 1.2 熱熔擠出技術(shù)在制劑領(lǐng)域的應(yīng)用19-20
• 2 硝苯地平簡介20-23
• 2.1 硝苯地平的基本性質(zhì)20-21
• 2.2 硝苯地平的藥理作用及臨床應(yīng)用21
• 2.3 硝苯地平緩控釋制劑研究現(xiàn)狀21-23
• 第一章 處方前研究23-33
• 1 材料與儀器23
• 1.1 材料23
• 1.2 儀器23
• 2 硝苯地平含量測(cè)定分析方法的建立23-28
• 2.1 UV法的建立23-27
• 2.1.1 測(cè)定波長的選擇23-24
• 2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備24
• 2.1.3 精密度實(shí)驗(yàn)24-25
• 2.1.4 回收率實(shí)驗(yàn)25-27
• 2.1.5 穩(wěn)定性考察27
• 2.2 硝苯地平體外溶出度測(cè)定方法的建立27-28
• 2.2.1 體外溶出測(cè)定法27-28
• 2.2.2 介質(zhì)中藥物穩(wěn)定性考察28
• 3 藥物及載體熱穩(wěn)定性考察28-32
• 3.1 硝苯地平的熔點(diǎn)測(cè)定及熱重分析28-29
• 3.2 載體熔點(diǎn)及熱重分析29-32
• 4 本章小結(jié)32-33
• 第二章 熱熔擠出技術(shù)制備硝苯地平固體分散體33-45
• 1 材料與儀器33-34
• 2 實(shí)驗(yàn)方法34-35
• 2.1 硝苯地平固體混合物的制備34
• 2.2 硝苯地平固體分散體的制備34
• 2.3 DSC分析34
• 2.4 體外溶出度測(cè)定34-35
• 3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果35-43
• 3.1 不同載體制備的硝苯地平固體分散體擠出狀態(tài)考察35
• 3.2 硝苯地平固體分散體的物相鑒別35-37
• 3.3 硝苯地平固體分散體中藥物含量測(cè)定37-38
• 3.4 硝苯地平原料藥及其擠出物在各種介質(zhì)中的釋放結(jié)果38-43
• 4 本章小結(jié)43-45
• 第三章 硝苯地平固體分散體控釋片的制備45-57
• 1 材料與儀器45
• 1.1 材料45
• 1.2 儀器45
• 2 制劑處方及規(guī)格的確定45-46
• 3 壓制片釋放度測(cè)定46
• 4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果46-51
• 5 溶出曲線的相似性F2因子法評(píng)價(jià)51-53
• 5.1 硝苯地平原料藥壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算51
• 5.2 HPMCAS為載體的硝苯地平擠出物壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算51-52
• 5.3 H-HPC為載體的硝苯地平擠出物壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算52
• 5.4 PVP-VA64為載體的硝苯地平擠出物壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算52-53
• 5.5 丙烯酸樹脂Ⅳ為載體的硝苯地平擠出物壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算53
• 6 1%SDSpH1.0鹽酸溶液中的各種壓制片溶出度及F2因子評(píng)價(jià)53-55
• 6.1 各種壓制片溶出情況54
• 6.2 硝苯地平原料藥壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算54-55
• 6.3 HPMCAS為載體的硝苯地平擠出物壓制片F(xiàn)2因子計(jì)算55
• 7 本章小結(jié)55-57
• 第四章 硝苯地平固體分散體壓制片Beagle犬內(nèi)生物利用度的測(cè)定57-73
• 1 儀器、材料及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物57
• 1.1 藥品與試劑57
• 1.2 儀器57
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物57
• 2 方法與結(jié)果57-63
• 2.1 測(cè)定方法的建立57-58
• 2.1.1 色譜條件57
• 2.1.2 對(duì)照品及內(nèi)標(biāo)溶液的配置57-58
• 2.1.3 血樣的處理58
• 2.2 分析方法的確證58-63
• 2.2.1 方法專屬性考察58-60
• 2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配置60
• 2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍考察60
• 2.2.4 定量下限60
• 2.2.5 提取回收率60-61
• 2.2.6 方法精密度與準(zhǔn)確度61-63
• 3 硝苯地平Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究63-72
• 3.1 給藥方案63
• 3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果63-72
• 3.2.1 受試制劑(HPMCAS-硝苯地平骨架片)與參比制劑(拜新同)的血藥濃度值63-65
• 3.2.2 受試制劑(硝苯地平原料藥壓制片)與參比制劑(拜新同)的血藥濃度值65-66
• 3.2.3 受試制劑(HPMCAS-硝苯地平骨架片)與參比制劑(拜新同)的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值66-68
• 3.2.4 受試制劑(硝苯地平原料藥壓制片)與參比制劑(拜新同)的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值68-69
• 3.2.5 相對(duì)生物利用度69-72
• 4 本章小結(jié)72-73
• 全文總結(jié)73-74
• 參考文獻(xiàn)74-77
• 綜述77-89
• 參考文獻(xiàn)86-89
• 作者簡歷及在讀期間所取得的科研成果89

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：314238