本文關(guān)鍵詞：他汀類藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

他汀類藥物不良反應(yīng)的研究進(jìn)展(StatinsAdverseReactionofTheLatestResearchesProgress)

作者：陳清杰[1] 楊毅寧[1] 
單位：新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院[1]

關(guān)鍵詞：他汀類藥物；不良反應(yīng)；綜述

摘要：他汀類藥物在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，改善預(yù)后方面已經(jīng)積累了大量一致的臨床研究證據(jù)。總體上大多數(shù)他汀的耐受性良好，但對(duì)他汀不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也經(jīng)歷了一個(gè)逐漸變化的過程。近年來對(duì)他汀類藥物肌肉毒性、肝臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、新發(fā)腫瘤和糖尿病等的擔(dān)憂和爭論始終沒有停止。因此現(xiàn)就他汀類藥物不良反應(yīng)及其相關(guān)因素研究進(jìn)展做一綜述。

Abstract: Statins in the prevention of atherosclerosis and improve the prognosis has accumulated a large number of consistent clinical research evidence. Most of the statin was well tolerated overall, but the understanding of the adverse effects of statins has also gone through a gradual process of change. Statin muscle toxicity, liver damage, nervous system adverse reactions, new tumors and diabetes and other concerns and controversy in recent years has not stopped. Therefore the adverse effects of statins and its related factors in progress is reviewed in this article.

Key words: Statins; Adverse reactions; Review

1  肌肉不良反應(yīng)

　  他汀類藥物，或3-羥基-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，是廣泛使用的藥物很大程度由于降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度在降低動(dòng)脈粥樣硬化心血管病(CVD)事件中有效。最近的薈萃分析消除了關(guān)于用他汀治療增加癌癥或其它非血管病死率的風(fēng)險(xiǎn)任何剩余的疑慮，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)或強(qiáng)化他汀方案這些沒有任何明顯增加。事實(shí)證明，他汀類藥物對(duì)降低動(dòng)脈粥樣硬化CVD事件風(fēng)險(xiǎn)的影響已導(dǎo)致他汀類藥物越來越廣泛地使用以及強(qiáng)化方案的使用。因此，這組藥物的安全性和耐受性是非常重要的。

　  盡管他汀類藥物一般耐受性很好，并呈現(xiàn)出良好地安全性。但在某些患者中可能發(fā)生不良反應(yīng)例如肌肉毒性和對(duì)肝酶的影響。在近期綜述中已很好報(bào)道這些不良效應(yīng)，肌肉相關(guān)毒性受到最大關(guān)注[1-3]。本綜述提供他汀類藥物安全性的更新納入某些近期發(fā)現(xiàn)例如薈萃分析曾顯示他汀類藥物強(qiáng)化治療伴隨新發(fā)糖尿病的發(fā)生略微增加的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

1.1  肌肉毒性

　  肌肉毒性包括肌病和橫紋肌溶解癥是使用他汀類藥物最顯著和有據(jù)可查的不良反應(yīng)。肌肉癥狀可表現(xiàn)為多種不同的輕微癥狀，例如，，疼痛，觸痛或無力有或無肌酸激酶(CK) 升高，至橫紋肌溶解癥的最嚴(yán)重情況。橫紋肌溶解癥是一種潛在危及生命的肌病涉及肌肉分解和肌紅蛋白釋放進(jìn)入血液循環(huán)，造成尿液變?yōu)樽厣图毙阅I功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。橫紋肌溶解癥罕見，較輕程度的肌病更常見，高達(dá)5％患者可能存在肌痛，肌痛歸因于可能存在CK水平?jīng)]有升高至大于正常上限(ULN) 10倍的肌肉疼痛[5]。

　  目前可得到的所有他汀類藥物(除了辛伐他汀在最大劑量80 mg中肌病的風(fēng)險(xiǎn))肌病不良反應(yīng)似乎沒有顯著差別。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀類藥物治療(即阿托伐他汀10~20 mg，氟伐他汀40~80 mg，洛伐他汀20~40mg，普伐他汀40 mg，瑞舒伐他汀10mg和辛伐他汀20~40mg)，發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)非常低(＜0.01％)，肌病的發(fā)生率與安慰劑相似[6]。但是，在觀察性研究中他汀類藥物肌病的發(fā)生率比臨床試驗(yàn)中高得多,因?yàn)樘幱谒?相關(guān)不良事件較高風(fēng)險(xiǎn)的患者(如以前有他汀藥物不能耐受患者，接受相互作用藥物患者或有橫紋肌溶解癥其它風(fēng)險(xiǎn)因子患者)可能從臨床試驗(yàn)被排除[7]。已經(jīng)有證據(jù)證實(shí)，常規(guī)劑量使用他汀類藥物的患者在觀察性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)10％，但橫紋肌溶解癥仍然罕見[8]。

1.2　高劑量

　  用較高劑量他汀類藥物更可能誘發(fā)他汀相關(guān)肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)，這點(diǎn)在辛伐他汀劑量80 mg似乎更明顯。另外在降低膽固醇和高半胱氨酸的有效性(SEARCH)研究中，其中12 064例有心肌梗死病史患者用辛伐他汀20 mg或80 mg每天治療(平均隨訪6.7年)，肌病發(fā)生率(被定義為CK ＞ ULN10倍加不能解釋的肌肉癥狀)和橫紋肌溶解癥(被定義為肌病且CK ＞ ULN的40倍加終末器官損傷證據(jù))在患者用80 mg/d發(fā)生率分別約為0.9％和0.4％，與之比較用20 mg/d患者分別為0.02％和0％。用辛伐他汀80 mg治療第一年期間肌病和橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)最高。它往往是與某些藥物的相互作用的結(jié)果，和辛伐他汀相關(guān)肌病的遺傳易感性密切相關(guān)[9]。

　  曾在11萬多例患者中評(píng)價(jià)阿托伐他汀的較高安全劑量，臨床意義上肌病的發(fā)生率非常低。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析揭示阿托伐他汀的肌肉不良事件(10 mg相比80 mg)缺乏劑量依賴性[10]。有一項(xiàng)薈萃分析包括49項(xiàng)臨床研究涉及14萬例以上用阿托伐他汀治療患者(10 mg/d或80 mg/d)或安慰劑觀察到用阿托伐他汀10 mg/d，阿托伐他汀80 mg/d和安慰劑治療患者相關(guān)肌痛發(fā)生率分別為1.4％, 1.5％和0.7％，然而在這些研究中沒有橫紋肌溶解癥[11]。但是，法國一項(xiàng)觀察性研究7 924例未進(jìn)行人群選擇有高脂血癥的患者,接受高劑量他汀類治療報(bào)道用阿托伐他汀40~80 mg/d,14.9％的患者出現(xiàn)肌肉癥狀。在相同研究中這與用辛伐他汀40~80 mg/d，普伐他汀40mg/d,氟伐他汀80 mg/d所見有可比性(肌病發(fā)生率分別為18.2％，10.9％和5.2％)，但研究不包括無癥狀CK升高病例[12]。當(dāng)阿托伐他汀劑量從40 mg/d增加至80 mg/d肌肉相關(guān)不良事件的發(fā)生率被認(rèn)為約增加四倍至五倍。

　  當(dāng)瑞舒伐他汀首次上市時(shí)潛在的安全性關(guān)注是肌肉和腎臟損害，但在廣泛的患者中無論來自臨床試驗(yàn)還是上市后監(jiān)測(cè)，證據(jù)已清楚地證實(shí)瑞舒伐他汀劑量達(dá)40 mg與其它他汀類藥物比較沒有過多肌肉毒性[13]。在安慰劑-對(duì)照試驗(yàn)中，與治療可能相關(guān)肌病報(bào)道達(dá)0.1％,患者服用瑞舒伐他汀劑量達(dá)40 mg和更高劑量似乎是伴隨肌病風(fēng)險(xiǎn)的增加。用普伐他汀和匹伐他汀肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生率與其它他汀類藥物似乎有可比性，用較高劑量伴隨風(fēng)險(xiǎn)增加但尚未存在大型隨機(jī)試驗(yàn)很好地評(píng)估這些他汀類藥物的高劑量不良反應(yīng)。

1.3  藥物相互作用

　  干擾他汀類藥物代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物導(dǎo)致對(duì)藥物全身暴露增加，肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加。據(jù)估算約60％他汀相關(guān)橫紋肌溶解癥病例與藥物相互作用相關(guān)[14]。他汀-藥物相互作用許多涉及CYP3A4/5藥物代謝系統(tǒng)如辛伐他汀，洛伐他汀和阿托伐他汀主要通過這個(gè)通路被代謝。辛伐他汀比阿托伐他汀可能對(duì)CYP3A4/5抑制作用更敏感,因?yàn)閺V泛首過效應(yīng)導(dǎo)致對(duì)辛伐他汀全身生物利用度小于5％，與之比較阿托伐他汀生物利用度為12％。有些相互作用可能還受外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-糖蛋白(P-gp，基因名ABCB1)調(diào)控，它與CYP3A酶共享許多共同底物和抑制劑[15]。氟伐他汀主要被CYP2C9代謝，CYP3A4和CYP2C8貢獻(xiàn)程度較低，而普伐他汀，瑞舒伐他汀和匹伐他汀通過CYP通路代謝很小,主要以未代謝藥物排泄，盡管瑞舒伐他汀進(jìn)行輕微CYP2C9代謝。

　  除了藥物代謝酶，干擾負(fù)責(zé)他汀類藥物肝攝取和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的藥物也可能影響他汀類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和肌病的風(fēng)險(xiǎn)。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATP)1B1(基因名SLCOB1)介導(dǎo)所有他汀類藥物不同程度肝攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)，蛋白P-gp和乳癌耐藥蛋白(BCRP, 基因名ABCG2)涉及大多數(shù)他汀類藥物從肝細(xì)胞至膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)[16]。有些藥物例如環(huán)孢霉素或克拉霉素通過涉及酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多種通路與他汀類藥物相互作用。反之，他汀類藥物可能致其他藥物相互作用導(dǎo)致毒性. 這也是某些藥物治療的唯一的問題，治療范圍狹窄, 例如華法林和地高辛。所有他汀類藥物可引起華法林抗凝效果增加, 盡管這些機(jī)制目前不是很清楚，但是氟伐他汀可通過CYP2C9抑制S-華法林代謝[17]。

2　肝酶異常

　　肝酶的升高(特別是丙氨酸和天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶[ALT和AST])是他汀類藥物另一個(gè)充分認(rèn)識(shí)的不良效應(yīng)。大型隨機(jī)試驗(yàn)表明服用他汀類藥物患者中觀察到劑量-相關(guān)的ALT和AST水平升高不超過服用安慰劑患者,在低至中度他汀劑量患者中對(duì)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶，堿性磷酸酶，或膽紅素影響較小或無影響。在被批準(zhǔn)的高劑量范圍，ALT和AST升高的發(fā)生率為20~30例每1 000例患者，與之比較用最低劑量他汀藥物則為1~2例每1 000例患者。據(jù)估計(jì)歸因于他汀類藥物轉(zhuǎn)氨酶升高，校正安慰劑效應(yīng)后約為0.6例每1 000例患者。

　  幾個(gè)短期研究評(píng)價(jià)在有非酒精性脂肪肝病患者中他汀類藥物治療結(jié)果被看好，有些研究顯示無纖維化改變但有炎癥組織學(xué)改善。在一項(xiàng)326例慢性肝病患者的前瞻性，雙盲研究中，包括64％的非酒精性脂肪肝病和23％為丙型肝炎，服用普伐他汀80 mg有效地降低血漿LDL-C水平，與安慰劑組比較普伐他汀組較少患者有ALT升高，盡管差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.5％相比12.5％,P = 0.13)。最近在希臘的阿托伐他汀和冠心病評(píng)價(jià)(GREACE)研究中對(duì)阿托伐他汀安全性和療效的析因分析證實(shí)阿托伐他汀治療患者肝酶異�；�水平升高超過正常上限值三倍,在3年隨訪時(shí)間中顯著改善肝酶AST或ALT水平，(ALT, AST,和γ-GT分別降低35％,47％ ,46％);而那些肝酶異常未接受他汀藥物治療的患者在隨訪中肝酶進(jìn)一步地升高。此外，肝酶異常的患者中他汀類藥物治療可降低68％的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，這個(gè)獲益比肝酶正常患者更大。

3　發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

　  在2008年一項(xiàng)評(píng)價(jià)瑞舒伐他汀(JUPITER) 干預(yù)試驗(yàn)報(bào)道用瑞舒伐他汀治療時(shí)糖尿病的發(fā)生率增加，這重燃了他汀類藥物治療和糖尿病間關(guān)聯(lián)的興趣[18]。隨后一項(xiàng)囊括13項(xiàng)大型安慰劑對(duì)照他汀試驗(yàn)(包括 JUPITER)納入91 140例受試者的的薈萃分析證實(shí)用他汀類藥物治療與接受安慰劑患者比較，四年期間糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加9％[OR=1.09,95％CI(1.02,1.17)]。在薈萃分析中的研究間異質(zhì)性很小，提示這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)似乎是一類的結(jié)果。薈萃分析-回歸分析顯示在試驗(yàn)中用他汀類藥物糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)老年受試者最高，但沒有發(fā)現(xiàn)基線體質(zhì)指數(shù)和LDL-C濃度變化伴隨新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[19]。這項(xiàng)分析還提示255例[95％CI,(150-852)]用他汀類藥物治療4年的患者可導(dǎo)致1例額外糖尿病病例。

　  最近一項(xiàng)包含五項(xiàng)大型(n ＞ 1 000)的隨機(jī)對(duì)照終點(diǎn)試驗(yàn)的薈萃分析，共納入 32 752例受試者，在基線無糖尿病的患者中比較強(qiáng)化他汀類治療與中劑量他汀類治療。結(jié)果顯示平均隨訪4.9年，接受強(qiáng)化他汀類藥物治療患者與中劑量治療比較，有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)但可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，分別為[OR=1.12,95％ CI (1.04,1.44)]、[OR=0.84, 95％ CI (0.75,0.94)][20]。與中劑量他汀類藥物治療比較，強(qiáng)化他汀類藥物治療平均每年需治療498例患者發(fā)生一例新發(fā)糖尿病，而每年僅需治療155例患者可降低一例心血管事件發(fā)生而獲益。

　  盡管一般他汀治療和強(qiáng)化他汀治療伴隨發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)略微增加，但這種風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于降低冠狀動(dòng)脈事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)非常小。當(dāng)比較他汀類藥物與有些其它已知增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)心血管藥物，例如β受體阻斷劑和噻嗪類利尿藥，他汀類藥物致糖尿病低得多(他汀類藥物相比β受體阻斷劑和噻嗪類利尿藥糖尿病的發(fā)生率分別為[OR=1.09,95％ CI (1.02,1.17)]，[OR=2.22, 95％ CI(1.39,3.57)]和[OR=1.43,95％ CI(1.39,3.57)]。此外，他汀類藥物在糖尿病患者中預(yù)防心血管事件的獲益已很好地確立。因此，在有中度或高度心血管風(fēng)險(xiǎn)或已證實(shí)的冠狀動(dòng)脈疾病患者中，他汀類藥物的心血管獲益比發(fā)生糖尿病的小風(fēng)險(xiǎn)大得多。

4  出血性腦卒中

　　以前研究表明血清高膽固醇水平和腦卒中發(fā)生率間密切關(guān)聯(lián)。接受他汀類藥物治療的患者原發(fā)性和復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的發(fā)生顯著減低，可能通過其降脂和多效性的作用[21]。一項(xiàng)來自他汀和非他汀(膳食或其它降脂藥) 薈萃分析的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)僅接受他汀類藥物干預(yù)，而未接受其它干預(yù)的患者，顯著降低總腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[OR=0.85,95％ CI (0.78,0.92), P ＜ 0.001]，且總腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的降低與總膽固醇和LDL-C水平的降低成比例[22]。

　  但是，在不同人群中曾報(bào)道膽固醇水平和出血性腦卒中間相反的相互關(guān)系,有些隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)用他汀類治療出血性腦卒中發(fā)生率略微增加19％ [23]。最近降低膽固醇水平預(yù)防腦卒中(SPARCL)試驗(yàn)顯示用阿托伐他汀80 mg/d治療與安慰劑比較，隨訪4.9年出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加(2.3％相比1.4％, P = 0.002)，盡管用阿托伐他汀治療致命性和非致命性腦卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低16％。這項(xiàng)研究的析因分析顯示這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的增加主要觀察到在有出血性腦卒中史老年男性，而與基線或LDL-C治療水平及出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)間無相關(guān)性。相似地，早期心臟保護(hù)研究提示腦血管病患者中辛伐他汀類治療期間出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，在無腦血管病患者中無這類風(fēng)險(xiǎn)增加的證據(jù)。但是，最近一項(xiàng)基于大樣本量急性缺血性腦卒中存活的老年患者，觀察性研究顯示，沒有證據(jù)證明他汀類藥物選擇性的增加腦出血的危險(xiǎn)[24]。這個(gè)結(jié)果被一項(xiàng)包含11項(xiàng)隨機(jī)或觀察性研究(包括SPARCL)排除納入有腦血管病患者的大型薈萃分析支持，該報(bào)道表明無他汀類藥物選擇性地增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。其它主要的他汀藥物試驗(yàn)提示，在無腦血管病患者中降低降膽固醇，沒有顯示出血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加。關(guān)于療效和安全性研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)使用更強(qiáng)化他汀治療降低LDL-C與較低強(qiáng)化治療比較，用更強(qiáng)化降低LDL-C治療，出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加無意義，顯然被缺血性腦卒中的降低抵消�？傊�，以前出血性腦卒中患者中用他汀類藥物前，將謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，給予強(qiáng)化他汀治療前確保血壓充分控制以避免任何出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加。

5  問題和展望

　  他汀類藥物是被廣泛地使用和研究的一組藥物，有很好地耐受性及良好的安全性。在批準(zhǔn)劑量范圍認(rèn)識(shí)到的不良效應(yīng)肌病和橫紋肌溶解癥是罕見的，可通過關(guān)注潛在風(fēng)險(xiǎn)因子將風(fēng)險(xiǎn)保持到最低限度。用他汀類藥物治療無癥狀肝轉(zhuǎn)氨酶升高患者似乎是無害的，而大多數(shù)來自非酒精性脂肪肝病或穩(wěn)定的乙型或丙型病毒肝炎感染患者轉(zhuǎn)氨酶水平的升高仍可以安全使用他汀類藥物。其它不利影響的風(fēng)險(xiǎn)，例如，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)略微增加和潛在地增加出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物使用的心血管較大獲益比較風(fēng)險(xiǎn)較小。就目前資料看，他汀類藥物總體安全性良好。藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低。鑒于他汀類藥物在心血管病的預(yù)防中獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，因此，在臨床上則應(yīng)積極應(yīng)用這類藥物。但是，不能忽視他汀類藥物潛在的不良反應(yīng)，注意把控好藥物劑量，治療過程中需監(jiān)測(cè)其安全性。早期發(fā)現(xiàn)并處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。期待通過進(jìn)一步臨床研究，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物臨床上的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值及可能未知的不良反應(yīng)，相信他汀類藥物必將有美好的應(yīng)用發(fā)展前景。

　  【參 考 文 獻(xiàn)】

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