本文關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物經(jīng)肝臟清除過(guò)程中的作用，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物經(jīng)肝臟清除過(guò)程中的作用 瀏覽：

摘要:  肝臟在藥物的體內(nèi)清除過(guò)程中具有重要作用,  它不僅是藥物代謝的主要場(chǎng)所,  還控制著藥物及其代謝物的膽汁排泄過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)體是控制細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)傳輸?shù)囊活惞δ苄阅さ鞍?  其在肝臟有廣泛表達(dá),  并能對(duì)藥物進(jìn)入肝細(xì)胞以及排泄至膽汁的過(guò)程進(jìn)行調(diào)控,  因而,  對(duì)于肝臟清除過(guò)程具有重要作用。本文從肝臟中重要轉(zhuǎn)運(yùn)體的分布、功能以及底物選擇性出發(fā),  對(duì)其在藥物的肝臟清除中的作用、由其引起的藥物− 藥物相互作用以及重要轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性研究進(jìn)行了綜述。 

  關(guān)鍵詞:  肝臟清除;  轉(zhuǎn)運(yùn)體;  藥物−藥物相互作用 

    Abstract : Liver is regarded as one of the most important organs for drug clearance in the body, which   mediates both the metabolism and biliary excretion of drugs.    Transporters are a class of functional membrane proteins and control the movement of substances into or out of cells.  Transporters, which are extensively    expressed in the liver, play important roles in the drug hepatic disposition by regulating the uptake of drugs from blood into hepatocytes or the efflux of drugs and their metabolites into bile.    In this review, the localization, functions and substrate selectivity of the major transporters in the liver will be summarized, and the impacts     of these transporters on drug hepatic disposition, the potential drug-drug interactions as well as their genetic polymorphisms will also be reviewed.   

Key words: hepatic clearance; transporter; drug-drug interaction   

    藥物進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)兩種方式清除:  以原形方式排泄,  或代謝為活性的或無(wú)活性的代謝產(chǎn)物。由于腸道吸收的藥物經(jīng)腸系膜靜脈匯總至肝門(mén)靜脈后將全部進(jìn)入肝臟,  繼而可在其中富含的I 相和II 相代 謝酶作用下發(fā)生代謝,  因此,  肝臟對(duì)于大多數(shù)藥物, 尤其是口服藥物的體內(nèi)清除具有極其重要的作用。轉(zhuǎn)運(yùn)體是一類膜蛋白,  介導(dǎo)著內(nèi)源性化合物 ( 如膽酸、氨基酸、甾體激素等)  以及外源性物質(zhì) ( 如藥物和毒素)  的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)體分為溶質(zhì)運(yùn)載體 (solute carrier, SLC) 和AT P 結(jié)合盒超家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白  (ATP-binding cassette transporter superfamily, ABC superfamily)  兩種,  分別介導(dǎo)物質(zhì)從血液進(jìn)入肝細(xì)胞以及從細(xì)胞內(nèi)外排到膽汁或返回血液的過(guò)程[1, 2]。 

    通常情況下,  藥物經(jīng)血液進(jìn)入肝臟,  在肝細(xì)胞內(nèi)通過(guò)I 相或II 相酶介導(dǎo)的代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)化為多種氧化 或結(jié)合代謝產(chǎn)物,  或以原形或其代謝物通過(guò)膽汁分泌過(guò)程排至體外。在這一系列過(guò)程中,  除被動(dòng)擴(kuò)散外, 肝細(xì)胞血竇側(cè)的攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)助底物運(yùn)輸至肝細(xì)胞內(nèi);  而膽小管側(cè)和血竇側(cè)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體則負(fù)責(zé)將藥物或代謝物排至膽汁或重新轉(zhuǎn)運(yùn)回血液[2]。如果肝臟攝取或外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能發(fā)生變化,  藥物的肝臟清除過(guò)程將會(huì)受到影響,  因此,  由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體引起的藥物− 藥物相互作用以及重要轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性在近年來(lái)也得到了較為廣泛的關(guān)注[3 −6]。 

1   轉(zhuǎn)運(yùn)體在肝臟中的分布及功能 

    肝細(xì)胞為多角形,  有三種不同的功能面:  即血竇面、肝細(xì)胞連接面和膽小管面[7]。在肝細(xì)胞的血竇面和膽小管面上,  均存在著與內(nèi)源性和外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)體 ( 圖1[8]) 。其中,  血竇側(cè)分布著攝取和外排兩種轉(zhuǎn)運(yùn)體,  攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體負(fù)責(zé)將內(nèi)源性和外源性底物從肝血流攝取至肝細(xì)胞內(nèi),  而外排轉(zhuǎn)運(yùn)體則將肝細(xì)胞內(nèi)的底物輸送回血液中;  膽小管面上以外排轉(zhuǎn)運(yùn)體為主,  介導(dǎo)肝細(xì)胞中各類底物向膽汁的排泄過(guò)程。在眾多肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體中,  研究較多的包括肝細(xì)胞血竇側(cè)的有機(jī)陰離子多肽OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1)  和OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3)  以及膽小管側(cè)的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp (P-glycoprotein)  及BCRP (breast cancer resistance protein)  等,  由這四個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體導(dǎo)致的藥物− 藥物相互作用已被美國(guó)FDA列入新藥申報(bào)建議考察的內(nèi)容之一[8]。 

 2   肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體 

    肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體均分布于肝細(xì)胞的血竇面上, 可分為4 類:  有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATPs (organic  anion-transporting polypeptides),  包括OATP1B1、OATP1B3 和OATP2B1;  有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 OATs  (organic anion transporters),  如OAT2 和OAT7;  有  機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCTs (organic cation transporters), 如OCT1; 以及鈉離子/ �；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽NTCP (sodium/taurocholate cotransporting polypeptide)。 

2.1   有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽  (OATPs)   OATP1B1  (SLCO1B1,  也稱 OATP2, OATP-C 或LST-1) 、OATP2B1 (SLCO2B1, 也稱OATP-B)   以及OATP1B3 (SLCO1B3, 也稱OATP8 和LST-2) 均表達(dá)于肝細(xì)胞的血竇面,  介導(dǎo)外源性及內(nèi)源性物質(zhì)從血液向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)。除肝臟外,  這三種轉(zhuǎn)運(yùn)多肽在其他組織如小腸上皮細(xì)胞中也被發(fā)現(xiàn)有mRNA 水平的表達(dá)[9]。 

    OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體有很廣的底物譜,  能與具有多種不同結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的內(nèi)源性和外源性物質(zhì)發(fā)生作用�？傮w來(lái)說(shuō), OATP 的底物分子量相對(duì)較大,  范圍也很寬,  可從334 Da   (芐青霉素)  跨至1 143 Da   (膽囊收縮素) 。除極個(gè)別中性分子  (地高辛)   和陽(yáng)離子  (N -甲基奎寧) 

外, OATP 的底物通常帶有負(fù)電荷,  其中,  甾體和肽鏈?zhǔn)荗ATP 底物較為常見(jiàn)的母核結(jié)構(gòu)[10]。在三種肝臟OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體中, OATP1B1 的內(nèi)源性底物包括游離型和結(jié)合型的膽紅素[11, 12]、膽汁酸類物質(zhì)、類固醇激素的結(jié)合物、類十二烷酸以及甲狀腺激素類[13]等;  外源性藥物底物更為廣泛,  包括不同類型的藥物,  如多種他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 ( 如依那普利、替莫普利) 、血管緊張素II 受體拮抗劑 ( 如纈沙坦) 、內(nèi)皮縮血管肽受體抑制劑 ( 如波生坦、阿曲生坦)、抗生素  ( 如青霉素G、利福平 )  以及抗腫瘤藥物 (如伊立替康及代謝物SN38)[14]。OATP1B3的底物和OATP1B1有很大程度的重疊,  但也有一些底物只能被OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn),  如內(nèi)源性的膽囊收縮素[15]以及外源性藥物多西他賽和紫杉醇[13, 16]。OATP2B1的內(nèi)源性底物主要包括類固醇激素的硫酸結(jié)合物,  如脫氫表雄酮硫酸結(jié)合物、雌酚酮-3-硫酸結(jié)合物以及前列腺素E2等[17]。一些藥物也能被OATP2B1轉(zhuǎn)運(yùn),  如

他汀類的阿托伐他汀[18]、匹伐他汀[19]以及降糖藥格列本脲[20]等。 

    由于肝臟中OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體均位于肝細(xì)胞血竇面上,  介導(dǎo)肝血流中的藥物向肝細(xì)胞中的運(yùn)輸過(guò)程,  因此,  當(dāng)其攝取功能被抑制或自身表達(dá)被誘導(dǎo)時(shí),  底物藥物向肝臟的攝取過(guò)程將分別變慢或變快,  從而導(dǎo)致肝臟清除過(guò)程被減弱或加強(qiáng)。目前已發(fā)現(xiàn)很多藥物在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)OATP的攝取功能都有抑制作用,  其中以環(huán)孢素A、吉非貝齊以及利福平報(bào)道最多。在臨床治療中由OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體引起的藥物− 藥物相互作用也多有報(bào)道。在眾多藥物− 藥物相互作用案例中,  同時(shí)使用OATP 抑制劑和他汀類藥物而產(chǎn)生的肌肉毒性反應(yīng)引起了較多關(guān)注[21 −23]。他汀類藥物有一定的肌肉毒性,  對(duì)肌肉可產(chǎn)生損害甚至溶解的不良反應(yīng)。

在臨床使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)當(dāng)與OATP抑制劑合用時(shí),  由 于OATP功能被抑制,  影響了他汀類藥物的肝臟攝取, 減慢其進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行代謝和排泄的速度,  進(jìn)而導(dǎo)致藥物在體循環(huán)內(nèi)大量蓄積,  大大增加了引起肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn);  同時(shí)由于他汀類藥物的作用靶點(diǎn)為肝細(xì)胞內(nèi)的3- 羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶, OATP攝取功能的抑制還將導(dǎo)致他汀類藥物治療效果的降低。根據(jù)文獻(xiàn)[14]總結(jié),  同時(shí)使用環(huán)孢素可使辛伐他汀的AUC提高6～8 倍,  洛伐他汀提高5 ～20倍,  阿托伐他汀提高6 ～15倍,  氟伐他汀提高2 ～4 倍,  西立伐他汀提高約4 倍,  普伐他汀提高5～10倍,  瑞舒伐他汀提高5 ～10倍,  匹伐他汀提高約5 倍。盡管這其中辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀以及西立伐他汀與環(huán)孢素的相互作用一部分可能是由環(huán)孢素對(duì)CYP3A4 酶的抑制作用造成的,  但對(duì)于幾乎不被CYP3A4 代謝的瑞舒伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀, 與環(huán)孢素的藥物− 藥物相互作用應(yīng)主要是由OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體被抑制而引起的。除了環(huán)孢素,  同時(shí)服用吉非貝齊或利福平也能顯著增加他汀類藥物在體內(nèi)的暴露。除他汀類藥物外,  內(nèi)皮縮血管肽受體抑制劑波生坦與OATP抑制劑的藥物相互作用也有報(bào)道[24, 25],  同時(shí), 波生坦和他汀類藥物之間也有相互作用的報(bào)道[26]。 除藥物外,  一些植物成分,  例如葡萄柚等水果中的呋喃香豆素類[27]以及黃酮類[28 −30]物質(zhì)在體外都能

影響OATPs 轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能,  具有潛在的食物− 藥物相互作用的可能。目前在我國(guó)中藥注射劑被廣泛使用, 這些中藥注射劑中很多都含有大量黃酮成分,  如含有黃芩苷的清開(kāi)靈注射液、雙黃連注射液、茵梔黃注射液,  含有槲皮素的刺五加注射液、紅花注射液、田基黃注射液等。這些成分一旦經(jīng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi), 將會(huì)以較高的濃度水平存在于循環(huán)系統(tǒng)中,  可能對(duì)肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能產(chǎn)生影響,  并進(jìn)一步改變同時(shí)使用的其他藥物以及中藥注射劑本身含有的其他成分的體內(nèi)清除速率。因此,  在考慮中藥注射劑安全性問(wèn)題時(shí),  應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的藥物− 藥物相互作用給予充分的重視和關(guān)注。 除了因抑制或誘導(dǎo)而引起的藥物− 藥物相互作 用以及食物− 藥物相互作用,  藥物不良反應(yīng)以及治療無(wú)效等異常情況的發(fā)生還常常與轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性相關(guān)。OATP1B1、OATP1B3以及OATP2B1均具有明顯的基因多態(tài)性,  可能改變底物藥物體內(nèi)處置過(guò)程,  并影響藥物的療效和毒性[31, 32]。在這三種轉(zhuǎn) 

運(yùn)體中OATP1B1的基因多態(tài)性研究最廣泛,  目前已報(bào)道的OATP1B1單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs)  已達(dá)到25個(gè)以上。研究發(fā)現(xiàn)等位基因SLCO1B1 c.521C 對(duì)OAPT1B1 的功能有  重要作用,  當(dāng)其發(fā)生突變時(shí)OATP1B1的攝取活性將被降低,  從而導(dǎo)致其底物的血藥濃度顯著升高,  如瑞格列奈[33]以及多種他汀類藥物[34 −36]。由于他汀類藥物需要被攝取進(jìn)入肝細(xì)胞才能發(fā)揮藥理作用,  且過(guò)高的血藥濃度將增加其導(dǎo)致肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn),  因此, OATP1B1的基因多態(tài)性對(duì)他汀類藥物的治療效果和毒性都有很大影響。突變C521T 在非洲人中的發(fā)生率較低 (1%～2%)[14],  而在歐美白人和中國(guó)人[37]

中的發(fā)生率均較高 (10% ～20%)。因此,  在臨床使用他汀類藥物以及瑞格列奈等降糖藥時(shí),  應(yīng)關(guān)注患者由基因多態(tài)性導(dǎo)致的個(gè)體差異,  以盡量避免可能發(fā)生的毒副反應(yīng),  如肌肉溶解或低血糖。 

2.2   有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (OATs)    目前發(fā)現(xiàn)在肝臟中表達(dá)的OAT 轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩種,  即OAT2 (SLC22A7) 和OAT7 (SLC22A9)。它們均分布于肝臟血竇側(cè)肝細(xì)胞膜上,  除肝臟外, OAT2 在其他組織如腎臟中也有較低水平的表達(dá)[38]。 與OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體相比, OAT2 的底物一般為分子量相對(duì)較小、具有親水性的有機(jī)陰離子。其內(nèi)源性底物主要包括一些環(huán)化核苷酸、膽汁酸、局部激素 ( 如前列腺素F2 α)  以及類固醇激素硫酸結(jié)合物 ( 如雌酚酮-3-硫酸結(jié)合物)  等[38]。藥物中, OAT2 對(duì)抗生素類的紅霉素[39]、抗病毒藥齊多夫定[40]、抗腫瘤藥5- 氟尿嘧啶和紫杉醇[41],  以及一些非甾體抗炎藥[42]也有較強(qiáng)的親和力。在眾多底物中,  前列腺素F2 α 因和OAT2的親和力最強(qiáng)而常被作為轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)中的探針底物使用。OAT7 的相關(guān)研究比OAT2 要少一些,  已知的底物范圍也相對(duì)局限。OAT7對(duì)雌酚酮-3-硫酸結(jié)合物和脫氫表雄酮硫酸結(jié)合物有較高的親和力,  另外還有一些內(nèi)源性物質(zhì)和藥物的硫酸結(jié)合物對(duì)其有抑制作用[38]。 

    與OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體相似,  肝臟中OAT 轉(zhuǎn)運(yùn)體也表

達(dá)于肝細(xì)胞血竇面上而介導(dǎo)藥物從血液向肝細(xì)胞的運(yùn)輸,  然而,  一般認(rèn)為OATP 轉(zhuǎn)運(yùn)體在有機(jī)陰離子藥物的肝攝取過(guò)程中更具有主導(dǎo)作用[43]。目前很少有關(guān)于肝臟OAT 轉(zhuǎn)運(yùn)體導(dǎo)致的藥物− 藥物相互作用的報(bào)道。 

2.3   有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (OCTs)    目前在肝臟中僅發(fā)現(xiàn)一種有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體,  即OCT1 (SLC22A1)。在人的肝臟中, OCT1 主要表達(dá)于肝細(xì)胞的血竇面, 介導(dǎo)多種陽(yáng)離子藥物從血液向肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。除肝臟外,  也有關(guān)于OCT1 在小腸、腎臟以及肺中表達(dá)的報(bào)道[44]。 

   OCT1 的底物一般為帶有一個(gè)或兩個(gè)正電荷的離子,  分子量多小于500 Da 。內(nèi)源性底物包括單胺類的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)以及其他一些物質(zhì)如膽堿、肌酸酐等[45];  藥物底物則包括一些抗腫瘤的鉑類化合物[46],  組胺H2 受體拮抗劑如西咪替丁[47],  抗病毒藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋、拉米夫定、扎西他濱[48]以及降糖藥二甲雙胍[49]等。 

相比于肝臟清除, OCT 家族轉(zhuǎn)運(yùn)體在腎清除過(guò)程中的作用似乎更受關(guān)注,  因而由肝臟OCT1引起的體內(nèi)藥物− 藥物相互作用的報(bào)道較少。體外數(shù)據(jù)表明, HIV 蛋白酶抑制劑能強(qiáng)烈抑制OCT1 的攝取,  有與OCT1 的底物發(fā)生藥物− 藥物相互作用的可能性[50]; 另有報(bào)道稱降糖藥瑞格列奈和羅格列酮也對(duì) OCT1的攝取有抑制作用[51]。 

OCT1 的基因多態(tài)性研究中已發(fā)現(xiàn)了多個(gè)SNPs, 且其頻率分布存在顯著的種族差異。體外實(shí)驗(yàn)表明OCT1 的某些SNPs 與其轉(zhuǎn)運(yùn)活性減弱或增加有關(guān), 但目前OCT1 基因多態(tài)性與其表型之間的關(guān)系還不清楚,  哪些SNPs對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響更大也仍需要進(jìn)一步的研究證明[52]。 

2.4   鈉離子/�；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽  (NTCP, SLC10A1)   

NTCP 表達(dá)于肝臟中血竇側(cè)肝細(xì)胞膜上,  主要負(fù)責(zé)結(jié)合型和游離型膽汁鹽從血液向肝細(xì)胞中的轉(zhuǎn)運(yùn),  這種轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要鈉離子的參與。除膽汁鹽外, NTCP還有一些其他類型的內(nèi)源性底物,  如二氫表雄酮硫酸結(jié)合物以及雌酚酮-3-硫酸結(jié)合物。而舒林酸[53]和瑞舒伐他汀[54]則是較少見(jiàn)的NTCP 的藥物底物。

 目前結(jié)果表明, NTCP 的底物主要是內(nèi)源性物質(zhì), 對(duì)藥物處置過(guò)程的影響并不顯著,  然而其對(duì)膽汁鹽在體內(nèi)的調(diào)控卻起著非常重要的作用。因此,  可能影響NTCP 功能的藥物也要給予充分的重視,  以避免由于藥物引起的體內(nèi)膽汁鹽水平的失調(diào)。 

3   肝臟外排轉(zhuǎn)運(yùn)體 

    肝臟中外排轉(zhuǎn)運(yùn)體包括表達(dá)于血竇側(cè)的MRP3、MRP4、  MRP6以及OST α-OSTβ ,   和膽小管側(cè)的P-gp 、MRP2、BCRP、BSEP以及MATE1。 

3.1  P -糖蛋白  (P-gp, ABCB1)   P-gp 又稱多藥耐藥性蛋白MDR1 (multidrug resistance protein 1), 在體內(nèi)分布廣泛,  不僅在肝臟的膽小管面上,  在腎小管、小腸、胎盤(pán)以及大腦毛細(xì)血管上皮細(xì)胞的腔膜側(cè)也有較高水平的表達(dá)。

    P-gp 的底物范圍很廣,  能將在結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)上相差很遠(yuǎn)的多種化合物阻擋在細(xì)胞之外。研究表明疏水性、具有芳香環(huán)結(jié)構(gòu)或叔胺基團(tuán)的化合物更傾向于與P-gp 發(fā)生作用,  然而并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)高度保守的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[55]。另外, P-gp 的底物、抑制劑及誘導(dǎo)劑均與CYP3A4 酶有很大程度的重疊,  兩者在底物藥物的處置過(guò)程中相互協(xié)同作用[56, 57]。典型的 P-gp 底物包括: 地高辛、茚地那韋、長(zhǎng)春花堿、紫杉醇、非索非那定、奎寧、拓?fù)涮婵�、洛哌丁胺、伊馬替尼、秋水仙堿、多柔比星、鈣黃綠素-AM 以及羅丹明123 等;  常用的抑制劑包括利托那韋、酮康唑、環(huán)孢素、維拉帕米、紅霉素、奎寧、PSC833、GF918120以及LY335979;  而誘導(dǎo)劑有利福平和金絲桃素等[58]。 

盡管P-gp 在體內(nèi)不同組織均有廣泛的分布,  但它的作用均表現(xiàn)為降低底物藥物在體內(nèi)的暴露量, 不管是通過(guò)阻礙吸收還是加速排泄。因此,  當(dāng)體內(nèi)P-gp 的功能被抑制時(shí),  藥物的血藥濃度將提高;  相 反,  當(dāng)P-gp 的表達(dá)被誘導(dǎo)時(shí),  血藥濃度將降低。在肝臟中, P-gp 的主要作用是介導(dǎo)底物藥物的膽汁排泄, 因此,  肝臟P-gp 功能的改變可能會(huì)對(duì)藥物的膽汁排泄過(guò)程產(chǎn)生影響。目前,  與P-gp 相關(guān)的藥物− 藥物相互作用已有較詳細(xì)的總結(jié)[59, 60]。然而,  由于P-gp 與CYP3A4 的底物以及調(diào)節(jié)劑的范圍都有很大程度的重疊,  當(dāng)P-gp 的功能受到誘導(dǎo)或抑制的同時(shí),  CYP3A4的功能也極有可能發(fā)生了相似變化,  從而難以區(qū)分底物藥物血藥濃度的變化究竟是由P-gp 還是CYP3A4引起的。有些研究試圖通過(guò)比較體外實(shí)驗(yàn)中抑制劑對(duì)兩者的IC50來(lái)判斷藥物− 藥物相互作用中的主要貢獻(xiàn)者[61],  然而,  由于不同組織 ( 如腸道和肝臟)  之間的P-gp 和CYP3A4 又有著復(fù)雜的關(guān)聯(lián),  很難用簡(jiǎn)單的方法對(duì)藥物− 藥物相互作用中各自的貢獻(xiàn)進(jìn)行量化[62]。

關(guān)于P-gp 基因多態(tài)性的研究非常廣泛,  目前已發(fā)現(xiàn)100 個(gè)以上的P-gp 基因的SNPs[2],  其中對(duì)突變基因C3435T的研究較集中。研究發(fā)現(xiàn)C3435T對(duì)P-gp的表達(dá)和功能都有顯著影響,  并能進(jìn)一步改變P-gp底物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)[63, 64]以及一些抗癌藥物的療效[65]。然而,  其他SNPs對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體功能以及藥物體內(nèi)ADME過(guò)程的影響仍有待進(jìn)一步研究。 

3.2    乳癌耐性蛋白 (BCRP, ABCG2)   BCRP 最初是在長(zhǎng)期暴露于抗癌藥物多柔比星和維拉帕米中的腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的,  然而,  除了腫瘤細(xì)胞外, BCRP在體內(nèi)多種正常組織包括小腸、肝臟、胎盤(pán)以及血腦屏障中也有廣泛分布,  在藥物的吸收、分布與排泄過(guò)程中發(fā)揮作用。在肝臟中, BCRP 表達(dá)于肝細(xì)胞的膽小管側(cè),  介導(dǎo)藥物從肝臟向膽汁中的分泌[66]。 

    BCRP 的底物譜中有很大一部分是抗腫瘤藥物, 例如米托蒽醌、甲氨蝶呤以及多種喜樹(shù)堿衍生物等。除此之外, BCRP 的底物還包括抗病毒藥物如阿昔洛韋、拉米夫定、齊多夫定等,  他汀類藥物如阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等,  抗生素類藥物如環(huán)丙沙星等,  以及某些鈣離子通道拮抗劑。BCRP 也能介導(dǎo)一些內(nèi)源性物質(zhì)的運(yùn)輸,  例如類固醇激素的硫酸或葡萄糖醛酸結(jié)合物。煙曲霉素C 是第一個(gè)被全面研究的BCRP 高效抑制劑,  隨后,  其結(jié)構(gòu)類似物如Ko134 等被陸續(xù)合成、開(kāi)發(fā)并作為BCRP 特異性抑制劑使用。一些抗腫瘤藥本身是BCRP 的底物同時(shí)也是其抑制劑,  如酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、伊馬替尼及厄洛替尼等。另外,  一些人參皂苷代謝物和黃酮類化合物如槲皮素、橙皮素及大豆苷元等也對(duì) BCRP有抑制作用[67]。目前,  由BCRP 引起的體內(nèi)藥物− 藥物相互作用的報(bào)道主要集中在腸道吸收以及如何利用BCRP 抑制劑提高抗腫瘤藥物的療效方面,  由于藥物作用而影響B(tài)CRP 介導(dǎo)的其他藥物的膽汁排泄的報(bào)道很少。 

    目前ABCG2基因已發(fā)現(xiàn)有40多個(gè)SNPs,  其中關(guān)于C421A 的報(bào)道最多。研究發(fā)現(xiàn), C421A 能影   響B(tài)CRP 的蛋白表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能[68],  并可對(duì)藥動(dòng)學(xué)產(chǎn)生影響[69]。C421A 在人群中的發(fā)生頻率存在顯著的種族差異, A 等位基因的發(fā)生頻率在中國(guó)人中高達(dá)29.0% ～34.2%, 日本人群為30.4% ～35.5%, 高加索人群為8.7%～11.9%, 非洲人群僅為0.9%～5.3%[70]。 

3.3   多藥耐藥性相關(guān)蛋白 2 (MRP2, ABCC2)   MRP2 (multi-resistance associated protein 2)  是ABCC 外排轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中的一員,  與MRP1 有著較高的同源性和功能特點(diǎn)。MRP2最早發(fā)現(xiàn)于大鼠和人肝細(xì)胞的膽小管面,  之后,  陸續(xù)在腎臟、小腸、結(jié)腸、膽囊、支氣管以及胎盤(pán)中被發(fā)現(xiàn)。在不同組織中, MRP2 均存在于細(xì)胞的腔膜側(cè),  協(xié)助底物從組織向外的排泄過(guò)程[71]。 MRP2有較寬的內(nèi)源性和外源性的底物譜,  并主要集中于結(jié)合型的有機(jī)陰離子,  如內(nèi)源性底物膽紅素的葡糖醛酸結(jié)合物、類固醇激素的葡糖醛酸或硫 酸結(jié)合物,  以及外源性藥物的II 相代謝物[71]。一些 抗腫瘤藥物也能被MRP2轉(zhuǎn)運(yùn),  如長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤以及順鉑[72],  但有些研究表明這些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)需要谷胱甘肽的參與才能發(fā)生[73]。MRP2 在 內(nèi)源性代謝物的膽汁排泄中起著非常重要的作用, 某些人體內(nèi)的MRP2 基因發(fā)生突變,  導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素在肝細(xì)胞中發(fā)生代謝后不能正常地通過(guò)MRP2 轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁中,  而只能通過(guò)位于肝細(xì)胞血竇側(cè)的MRP3返回血中,  最終引起結(jié)合型高膽紅素血癥,  這種現(xiàn)象被稱作Dubin-Johnson綜合征 (DJ 綜合征)[74]。 

    ABCC2基因多態(tài)性研究多集中在DJ綜合征。對(duì)DJ綜合征病人肝臟的免疫組化分析發(fā)現(xiàn),  很多SNPs都能通過(guò)影響MRP2 蛋白的合成和阻礙其功能發(fā)揮而影響MRP2的作用[75 −77]。不同的基因變異對(duì)MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響不同,  而分別導(dǎo)致輕度或良性的DJ綜合征[2]。 

結(jié)語(yǔ) 

    肝臟中的攝取和外排轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的肝臟清除中均發(fā)揮著十分重要的作用。它們與肝臟代謝酶相互配合加速藥物的體內(nèi)清除,  一方面,  攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體能加速藥物進(jìn)入肝細(xì)胞的過(guò)程,  使其與代謝酶充分作用并進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化,  另一方面,  原形藥物的II 相結(jié)合物更容易成為外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物而通過(guò)膽汁排出。在這一系列過(guò)程中,  改變?nèi)魏我粋�(gè)因素都會(huì)影響到肝臟的總清除率。由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體而引起的藥物− 藥物相互作用不僅能誘發(fā)藥物的毒副作用,  還可能導(dǎo)致體內(nèi)內(nèi)源性代謝物的失衡,  產(chǎn)生較為嚴(yán)重的后果。因此, 在新藥研發(fā)的過(guò)程中,  在關(guān)注代謝酶引起的藥物− 藥物相互作用的同時(shí),  也需要關(guān)注藥物與肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用,  以盡量減少臨床使用過(guò)程中由于藥物−藥物相互作用而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。另外,  由于轉(zhuǎn)運(yùn)體的基因多態(tài)性可使藥物在療效和毒副作用方面產(chǎn)生顯著的個(gè)體差異,  因此在新藥發(fā)現(xiàn)階段應(yīng)盡量避免藥物的清除過(guò)程僅取決于一種轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。 

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