本文關(guān)鍵詞：新型1，3，4-噻二唑衍生物作為FAK抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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談激酶新型1，3，，4-噻二唑衍生物作為FAK抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物活性評(píng)價(jià)論文下載中心

論文導(dǎo)讀：

摘要：細(xì)胞的生長(zhǎng)失控在肺部組織中發(fā)生就會(huì)形成肺癌。肺癌是癌癥致死的首要理由。多種理由可導(dǎo)致肺癌,最常見(jiàn)的是長(zhǎng)期暴露于吸煙環(huán)境,約85%的肺癌與此有關(guān),遺傳因素、空氣污染等也是導(dǎo)致肺癌的重要因素。約46%的肺癌患者確診時(shí),癌細(xì)胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)癌癥療法在轉(zhuǎn)移性的癌癥上方法不多,迫切需要針對(duì)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞,尋找新的治療對(duì)策,治愈包括肺癌在內(nèi)的各種癌癥。隨著分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展,許多抗癌的新靶點(diǎn)被挖掘出來(lái)并被不斷的深入探討,黏著斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)就是其中一種。它是一種廣泛分布的非受體酪氨酸蛋白激酶,因位于細(xì)胞黏附位點(diǎn)——黏著斑而得名,包括整合素、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子受體等細(xì)胞表面受體都從其作為信號(hào)傳導(dǎo)的主要媒介。大量探討表明,FAK的激活會(huì)對(duì)多種不同的細(xì)胞行為產(chǎn)生影響,在腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的附著、遷移、侵襲等歷程中發(fā)揮關(guān)鍵意義。這些功能特性表明,FAK可能在推動(dòng)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵意義。這使得FAK成為抗腫瘤治療(包括晚期肺癌)的理想靶點(diǎn)之1,3,4-噻二唑雜環(huán)因其“特效”被廣泛用于各種治療藥物的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中。稍早的探討表明,含有1,3,4-噻二唑雜環(huán)的化合物具有多種生物活性,如抗癌,抗菌,抗病毒等,多種含1,3,4-噻二唑環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物已被證實(shí)具有良好的抗癌活性。沒(méi)食子酸是一種多羥基酚類(lèi)化合物,其衍生物具有廣泛的生物活性。其中,抗癌活性的機(jī)理已有多人探討,基本途徑是明顯誘導(dǎo)活性氧(ROS)的產(chǎn)生,激活ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。在此基礎(chǔ)上,為了得到具有更好的FAK抑制活性的化合物,我們借助分子對(duì)接辦法(Molecular docking)設(shè)計(jì)合成了一系列含3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的1,3,4-噻二唑類(lèi)衍生物,期望目標(biāo)化合物中含有的噻二唑結(jié)構(gòu)及沒(méi)食子酰結(jié)構(gòu)能夠使其具有良好的抗癌活性。進(jìn)一步對(duì)這系列化合物的藥物活性進(jìn)行了初步篩選,對(duì)其構(gòu)效聯(lián)系進(jìn)行了初步的評(píng)估探討,并測(cè)試了它們的FAK抑制活性。體外抗增殖活性測(cè)試我們選擇了人肺癌細(xì)胞株(A549)和人乳腺癌細(xì)胞株(MCF-7)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,多數(shù)化合物具有良好的抗增殖活性,相對(duì)MCF-7而言,目標(biāo)化合物對(duì)A549的抑制效果更佳。其中化合物6l具有最強(qiáng)的抑制活性,其對(duì)A549和MCF-7的IC50值分別為0.72±0.04μM和1.32±0.08μM,好于陽(yáng)性對(duì)照Staurosporine (IC50分別為1.18土0.14μM及2.07±0.13μM)。為進(jìn)一步研究目標(biāo)化合物可能意義機(jī)制,我們測(cè)試了化合物的FAK抑制活性,其中化合物61的抑制活性亦較好(IC50值為7.34±0.63μM),這表明目標(biāo)化合物的抗癌活性可能是通過(guò)抑制FAK的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)也說(shuō)明化合物61可能是篩選FAK抑制劑良好的先導(dǎo)化合物。 關(guān)鍵詞：肺癌