本文關鍵詞：腫瘤血管靶向藥物的設計、合成及抗腫瘤活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第二軍醫(yī)大學》 2012年

腫瘤血管靶向藥物的設計、合成及抗腫瘤活性研究

周峰  

【摘要】：腫瘤是全球性的一種常見病、多發(fā)病，嚴重影響人類的生命健康和生活質(zhì)量。近年來由于不良的生活習慣及生存環(huán)境的惡化，使得腫瘤的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。因此，合理的腫瘤治療手段顯得格外重要。 由于腫瘤在維持及生長過程中，需要通過血管來提供一切代謝活動的物質(zhì)，因此腫瘤血管成為抗腫瘤藥物作用的重要靶標。腫瘤血管靶向治療與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物相比，具有選擇性高，毒性小，抗瘤譜廣等諸多優(yōu)勢。而腫瘤血管靶向藥物能直接作用于腫瘤血管內(nèi)皮細胞，對依賴于血管系統(tǒng)的多數(shù)種類腫瘤皆有有效的治療作用，因此腫瘤血管靶向治療作為一種新的治療手段正在不斷應用于臨床，而伴隨的腫瘤血管靶向藥物研究也取得很快的發(fā)展。 腫瘤血管靶向藥物根據(jù)作用機制的不同分為腫瘤血管阻斷劑和新生血管抑制劑。腫瘤血管阻斷劑中以微管蛋白結合劑最受研究者關注，具有抑瘤效應大、細胞毒性小、作用迅速等作用特點，但對腫瘤邊緣細胞的作用不理想。新生血管抑制劑直接以血管內(nèi)皮細胞為靶細胞，干擾腫瘤血管的新生過程，作用靶點包括阻斷血管新生因子（如VEGF、bFGF）等。新生血管抑制劑僅對腫瘤新生血管有效，毒副作用比較小，不易產(chǎn)生耐藥性，適用于處于早期階段或無系統(tǒng)性轉移的實體瘤的預防及治療，但對已生成的腫瘤血管療效欠佳。 腫瘤新生血管抑制劑和血管阻斷劑在作用機制及治療時機上有著明顯的差異，臨床前期的研究也表明，聯(lián)合使用腫瘤新生血管抑制劑和血管阻斷劑能有效地提高腫瘤治療效果。因此，具有兩者雙重作用的腫瘤血管靶向藥物在臨床治療上會起到優(yōu)勢互補的作用，并在治療過程中于降低用藥量及毒副作用等方面將有著重要的意義。 本論文致力于兩個方面的研究：一、以雙重抑制劑IMC-03852為先導化合物，設計、合成新型的4-苯基嘧啶類化合物；二、以酪氨酸激酶受體抑制劑SU5416為先導化合物，設計了不同取代的3-取代吲哚-2-酮類化合物化合物。 一、4-苯基嘧啶類化合物的設計、合成及抗腫瘤活性研究 以腫瘤血管靶向雙重抑制劑IMC-038525為先導物，根據(jù)其構效關系及分子疊好和骨架躍遷的原理，設計了一類4-苯基嘧啶類化合物。基于目標化合物結構分析及文獻調(diào)研，設計了目標化合物的合成路線。以苯硼酸和2,6-二氯嘧啶為起始原料，經(jīng)硝化、還原、縮合、偶聯(lián)等六步反應制得目標化合物。共合成了25個新的目標化合物，均為首次報道，所有化合物經(jīng)1HNMR、MS確證。 考察了所有目標化合物的體外抑瘤活性、部分化合物的微管蛋白抑制活性和VEGFR2激酶抑制活性。初步體外抑瘤活性結果表明：所有目標化合物均有一定的抗腫瘤活性。其中化合物A15、A23和A25對八種測試瘤珠的抑瘤率與多烯和A25有一定的VEGFR2激酶抑制活性；其中，化合物A15同時具有抑制微管蛋白聚合和VEGFR2激酶的活性，顯示出初步的血管阻斷和抗新生血管雙重作用。 二、3-取代吲哚-2-酮類化合物的設計、合成及抗腫瘤活性研究 以酪氨酸受體激酶抑制劑SU5416為先導化合物，結合CA4的構效關系及藥效團特征，設計出不同取代的3-取代吲哚-2-酮類化合物。以取代的苯胺為起始原料，經(jīng)縮合、環(huán)合、還原、取代等五步反應制得目標化合物。共合成了41個新的目標化合物，均為國內(nèi)外首次報道，所有化合物經(jīng)1HNMR、MS確證。 對關鍵中間體吲哚酮合成的還原反應進行了優(yōu)化研究。以三乙基硅烷/三氟乙酸還原體系替代文獻的水合肼還原體系，反應條件溫和、后處理簡單、收率從文獻的70%左右提高到89%以上。培養(yǎng)部分目標化合物化合物的單晶，經(jīng)單晶X-衍射測定目標化合物的順反異構體�？偨Y了順反異構體的1HNMR中特征烯氫和2’/6’氫的化學位移規(guī)律。 考察了部分目標化合物的體外抑瘤活性、微管蛋白抑制活性和VEGFR2激酶抑制活性。結果顯示：吲哚酮的苯環(huán)為5-OH，6-OMe取代時，化合物B6和B9對三種瘤株的抑制IC50均達到10~80μM；而用4,5,6-OMe取代時，Z構型化合物的抑瘤活性要普遍優(yōu)于E構型，化合物B16，B17，B22和B23對三種瘤株的抑制IC50均達到5~90μM。此外，，化合物B9在體外對微管蛋白和VEGFR-2激酶均有一定程度的抑制活性。 本課題共設計合成了兩類66個化合物，均為新結構化合物，為國內(nèi)外首次報導。 本課題研究得到國家自然科學基金(No.21172260)和上海市基礎研究重點課題(No.09JC1417500)的資助。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2012
【分類號】：R914
【目錄】：

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