本文關(guān)鍵詞：氯吡格雷相關(guān)藥物基因檢測方法的建立和臨床應(yīng)用，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《復(fù)旦大學(xué)》 2014年

氯吡格雷相關(guān)藥物基因檢測方法的建立和臨床應(yīng)用

談綺文  

【摘要】：氯吡格雷是臨床應(yīng)用最廣泛的抗血小板藥物,能有效預(yù)防或減低動脈血栓及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后患者心血管事件的發(fā)生。眾多研究表明遺傳因素在氯吡格雷治療效果的個體差異中起到了重要作用,使藥物基因組學(xué)在氯吡格雷抗血小板治療中的作用受到極大關(guān)注。然而其臨床應(yīng)用還有一定不確定性。首先缺乏基于藥物基因組學(xué)的氯吡格雷前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn),其次盡管有臨床應(yīng)用指南/總則但缺少臨床具體操作細(xì)則。國內(nèi)外尚未見氯吡格雷藥物基因與藥效在外周動脈疾病(PAD)患者中的研究報道。本研究旨在通過分析CYP2C19和ABCB1基因多態(tài)性情況結(jié)合血小板功能實(shí)驗(yàn)預(yù)測經(jīng)腔內(nèi)治療植入支架的中國漢族下肢動脈閉塞癥(ASO)患者中期缺血性事件,為臨床醫(yī)師個體化給藥方案提供參考依據(jù)。本研究參考美國臨床生化科學(xué)院(NACB)相關(guān)要求,驗(yàn)證本實(shí)驗(yàn)室自建的CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測項(xiàng)目的各項(xiàng)性能參數(shù)。采用TaqMan-MGB探針熒光PCR法建立CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性檢測方法檢測標(biāo)本。在準(zhǔn)確度、重復(fù)性、等各方面對檢測方法的性能進(jìn)行評估。準(zhǔn)確性使用Kappa檢驗(yàn)評估,重復(fù)性使用符合率。結(jié)果顯示TaqMan-MGB探針熒光PCR法(試驗(yàn)方法)與參考方法(測序法)相比有非常好的一致性(Kappa=1.00);重復(fù)性符合率為100%。因此,基于TaqMan-MGB探針熒光PCR法檢測CYP2C19、 ABCB1基因多態(tài)性可應(yīng)用于臨床檢測。臨床主要通過測定血小板聚集功能來評價氯吡格雷藥效。然而PAD患者腔內(nèi)治療(ET)后藥物基因指導(dǎo)下的抗血小板藥物選擇與其療效檢測國內(nèi)外尚未有文獻(xiàn)報道。本研究采用血栓彈力圖(TEG)分析檢測下肢ASO患者服用氯吡格雷后血小板聚集功能和藥物抑制率,并利用TaqMan-MGB探針熒光PCR技術(shù)分析患者CYP2C19、ABCB1基因多態(tài)性。探索下肢ASO患者CYP2C19、 ABCB1基因多態(tài)性與氯吡格雷抗血小板療效的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因型與高血小板反應(yīng)(HPR)發(fā)生具有顯著相關(guān)性(P=0.046),是預(yù)測HPR發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素(P=0.035; OR=4.861,95% CI 1.119-21.125)。ABCB1基因型則與HPR發(fā)生并無顯著關(guān)聯(lián)(P=0.835)。為進(jìn)一步研究在周圍血管疾病中CYP2C19、ABCB1基因型與氯吡格雷藥效間的相關(guān)性奠定了基礎(chǔ),為臨床個體化給藥方案提供參考依據(jù)。中國漢族人群下肢ASO支架術(shù)后患者的中期療效與氯吡格雷基因型相關(guān)性尚未見報道。本課研究旨在評估服用氯吡格雷抗血小板的下肢ASO支架術(shù)后患者的CYP2C19和ABCB1基因型和血小板功能檢測在預(yù)測長期缺血事件的臨床價值。ABCB1基因型與ET支架術(shù)后患者中期預(yù)后不相關(guān)(P=0.399)。ET支架術(shù)后下肢ASO患者中CYP2C19LOF等位基因攜帶者氯吡格雷抗血小板能力下降、中期預(yù)后不良缺血事件風(fēng)險上升(P=0.008)。CYP2C19LOF等位基因攜帶者可能在氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板治療方案中不能獲益。此外,CYP2C19基因型和吸煙同時是ET術(shù)后支架內(nèi)再狹窄(ISR)的高危風(fēng)險因素(HRadj=2.688,95% CI 1.366-5.288, P=0.004; HRadj=2.430,95% CI 1.024-5.765, P=0.044)。因此,服用氯吡格雷前進(jìn)行CYP2C19基因型檢測能輔助臨床識別缺血事件高危人群。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R927;R440
【目錄】：

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