CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究
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《西北大學(xué)》 2009年
CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究
李拴美
【摘要】： 目的:人細(xì)胞色素P450(CYP450)在肝臟中是含有亞鐵血紅素蛋白的超基因家族。參與大部分藥物的代謝過程,也被稱為混合功能氧化酶或單加氧酶。CYP3A被認(rèn)為是人類P450家族在某些器官中最主要的功能形式。約占肝臟中總P450含量的30%,參與45%-60%常用藥物在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程,包括氧化、過氧化或者還原等。CYP3A4和CYP3A5是肝臟和腸道中主要的CYP3A功能形式,代謝大部分相同的底物,但具有不同的代謝常數(shù)。而且由于這兩者在個(gè)體中含量的不同,因此可能具有不同的藥物代謝能力。CYP3A4亞家族中由于基因、年齡、疾病狀態(tài)等因素,酶活性之間具有明顯的個(gè)體差異,不僅表現(xiàn)在肝臟表達(dá)水平差異約40倍,且個(gè)體對藥物的體內(nèi)代謝能力也相差10倍左右。其中,基因因素的作用約占60%-90%。目前,發(fā)現(xiàn)許多CYP3A4等位基因可能是造成個(gè)體間藥物代謝差異的一個(gè)重要因素。實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖?通過體外的對比研究,找出CYP450 3A的CYP3A5~*1A(w]r)(野生型)和CYP3A4~*1A(WT)和CYP3A4~*3(M445T),~*4(I118V),~*17(F189S),~*18(L293P)等位基因在藥物代謝和藥物抑制中的差異,分析其差異性存在的原因。 方法:在已有的CYP3A4和CYP3A5的野生型模板情況下,利用不對稱PCR的方法在CYP3A4野生型基因中引入各等位基因的突變位點(diǎn),利用酶K_(pn)Ⅰ和XhoⅠ消化產(chǎn)生插入片段,與含有同樣酶切位點(diǎn)的大腸桿菌pYES2/CT載體進(jìn)行連接,然后轉(zhuǎn)化到大腸桿菌中。通過氨芐青霉素抗性標(biāo)記篩選出重組子,初步鑒定后,再通過測序確認(rèn),無非同義突變后,轉(zhuǎn)化入整合有POR基因的酵母菌株中,利用半乳糖誘導(dǎo)重組子在酵母系統(tǒng)中進(jìn)行表達(dá),差速離心法制備得到微粒體。并用CYP3A的特異性反應(yīng):熒光底物DBF(Dibenzylfluorescein)的去甲基化和硝苯地平的氧化,進(jìn)行酶動力學(xué)的分析,非線性回歸分析法計(jì)算出K_m值和V_(max)值,進(jìn)而得到體外代謝的內(nèi)在清除率CL_(int),以此為依據(jù)比較各重組酶的代謝差異。與此同時(shí),使用原生型和各突變株微粒體蛋白在兩種檢測系統(tǒng)中分別對19種和6種藥物進(jìn)行篩選,求出其IC_(50)值,研究藥物抑制的相互作用。 結(jié)果:釀酒酵母表達(dá)體系是CYP450酶系理想的體外表達(dá)體系。體外酶動力學(xué)和藥。物抑制的對比研究中發(fā)現(xiàn):除CYP3A4~*17等位基因酶外,3A5-WT,3A4-WT,和CYP3A4~*3,~*4,~*18均能將DBF和硝苯地平代謝成相應(yīng)的產(chǎn)物,~*17號由于活性幾乎喪失因此也無法進(jìn)行后續(xù)的藥物抑制實(shí)驗(yàn)。 在CYP3A4和CYP3A5的對比研究中發(fā)現(xiàn):3A5-WT對DBF和硝苯地平的親和力較3A4-WT的低(K_m分別是后者的2.0和3.0倍)。3A5-WT對兩種底物的CL_(int)分別比3A4-WT降低了2倍和3倍(p0.05,n≥3)。在兩種底物的抑制實(shí)驗(yàn)中,兩株野生型均能被酮康唑強(qiáng)烈的抑制,但是對CYP3A5-WT的抑制沒有3A4-WT的強(qiáng),對前者的IC_(50)值分別是0.012和0.036μM,對后者的IC_(50)值分別是0.040和0.049μM。另外18種藥物除了那些對兩者都不存在抑制的藥物外,平均而言大部分藥物對3A5-WT的IC_(50)是對3A4-WT的4倍。 在3A4-WT與其等位基因的對比研究中:各等位基因?qū)BF的親和力與WT相當(dāng)(K_m相近),~*3和~*18的CL_(int)分別是WT的3.1和3.8倍(p0.05),~*4僅是WT的1.3倍(p=0.1010)。各等位基因?qū)ο醣降仄降挠H和力均比WT低(K_m依次分別是WT的1.6、2.0和1.3倍),~*4和~*18的CL_(int)分別是WT的0.7和2.6倍(p0.05),~*3與WT相當(dāng)(p=0.7676)。以DBF為底物時(shí),藥物對WT和各等位基因的抑制程度排序?yàn)?酮康唑地爾硫卓曲格列酮舍曲林維拉帕米氟西汀大扶康奧美拉唑紅霉素來適可文迪亞泰洛平普拉固=立普陀=華法林=萬絡(luò)=辛伐他汀=西咪替汀。藥物對WT和各等位基因酶的抑制程度的排序?yàn)?~*3~*18WT~*4。以硝苯地平為底物時(shí),藥物對WT和各等位基因的抑制程度排序?yàn)?酮康唑地爾硫卓維拉帕米大扶康西樂葆萬絡(luò),六種藥對WT和各等位基因酶的抑制程度的排序?yàn)?WT~*18~*3~*4。針對某種藥物的具體抑制情況,3A4多態(tài)性現(xiàn)象依然存在,且存在明顯的底物依賴現(xiàn)象。氨基酸順序不同或者改變后,酶動力學(xué)特征發(fā)生明顯改變,且對藥物抑制的程度也發(fā)生了一定變化。 結(jié)論:等位基因和WT相比,氨基酸改變后,酶動力學(xué)特征與野生型有明顯差異,且對藥物抑制的程度也發(fā)生了改變。此外,本實(shí)驗(yàn)成功構(gòu)建了在酵母表達(dá)系統(tǒng)中高效表達(dá)CYP3A重組酶的方法,表達(dá)出的重組酶具有活性高、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。同時(shí)也建立起熒光和HPLC兩種針對于CYP3A4遺傳多態(tài)性研究的藥物篩選平臺,為進(jìn)一步研究CYP450的研究奠定了良好的基礎(chǔ),除可以作為一種新藥臨床前高通量篩選的方法外,而且也有助于推動臨床個(gè)體化用藥的發(fā)展。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：西北大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2009
【分類號】：R96
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8 李華;[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2008年
9 郝繼亭;[N];中國醫(yī)藥報(bào);2002年
10 王滿元;[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2003年
中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條
1 高怡文;人CYP2C8多態(tài)性功能及CYP2C8基因依賴性藥物相互作用的體外研究[D];西北大學(xué);2010年
2 薛正楷;穩(wěn)定表達(dá)人CYP3A4基因與Bama小型豬CYP3A基因的HepG_2細(xì)胞株的建立及探針?biāo)幬锎x表征的比較研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2009年
3 李越;人源CYP450s高表達(dá)體系和核受體介導(dǎo)的人源CYP3A4及MDR1誘導(dǎo)作用研究體系的構(gòu)建和應(yīng)用[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2010年
4 劉文剛;CYP3A酶在激素性股骨頭壞死發(fā)病中的作用及健骨方對其影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2011年
5 劉安昌;植物多酚姜黃素等藥物相互作用的研究[D];山東大學(xué);2011年
6 董瑞華;百里酚及異百里酚的體外代謝研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年
7 張斌;藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)評價(jià)在新藥發(fā)現(xiàn)及開發(fā)中的應(yīng)用研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年
8 孫成剛;HLA等位基因和MHC-多肽特異性CTL在乙型病毒性肝炎的作用機(jī)制[D];山東大學(xué);2005年
9 徐海燕;艾瑞昔布在大鼠肝微粒體內(nèi)的代謝研究[D];沈陽藥科大學(xué);2006年
10 劉端;細(xì)胞色素P450基因單核苷酸多態(tài)性對藥物安全性影響評價(jià)體系的建立和應(yīng)用[D];西北大學(xué);2010年
中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條
1 李拴美;CYP450 3A及其等位基因在體外藥物代謝和藥物相互作用中的對比研究[D];西北大學(xué);2009年
2 李敏;人CYP450 3A4酵母表達(dá)系統(tǒng)的建立及其多態(tài)性等位基因在體外代謝研究中的初步應(yīng)用[D];西北大學(xué);2008年
3 江楊華;人CYP2D6多態(tài)性酶的體外表達(dá)及其在藥物篩選中的應(yīng)用[D];西北大學(xué);2008年
4 門欣;人CYP2B6酵母表達(dá)系統(tǒng)的建立及其多態(tài)性在體外代謝和藥物篩選中的研究[D];西北大學(xué);2009年
5 南李;山核桃蒲殼中生物堿的分離及異蓮心堿對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響[D];浙江大學(xué);2012年
6 史海龍;重組人CYP2D6基因的克隆表達(dá)及其應(yīng)用于藥物篩選研究的初探[D];西北大學(xué);2007年
7 張松波;天然維生素E對CYP3A及P-糖蛋白活性影響的體內(nèi)研究[D];中南大學(xué);2007年
8 楊月珍;重組人CYP2D6的體外表達(dá)、活性研究及其在藥物篩選中的初步應(yīng)用[D];西北大學(xué);2008年
9 來碩;辛熱藥對正常及虛寒模型鼠肝代謝酶CYP3A活性及蛋白表達(dá)的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2009年
10 許雷;CYP450體外代謝系統(tǒng)對三種酚酸冰片酯類化合物的代謝研究[D];西北大學(xué);2012年
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