發(fā)布時間：2017-11-03 17:11

  本文關(guān)鍵詞：快速上浮脫險致減壓病大鼠肺損傷機制和藥物預(yù)防研究

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【摘要】：快速上浮脫險是當(dāng)今世界各國海軍潛艇部隊普遍采用的一種單人脫險方式。隨著潛艇性能的不斷改進和現(xiàn)代戰(zhàn)爭環(huán)境特征的轉(zhuǎn)變，迫切需求快速上浮脫險深度進一步加大。采用快速上浮脫險方式的前提是高壓暴露時間不能過長，一旦超過高壓暴露時間要求極易發(fā)生減壓病(decompression sickness,DCS)，是限制快速上浮脫險深度進一步加大的主要因素之一。DCS的發(fā)病機制是溶解在機體內(nèi)的氣體超過過飽和安全系數(shù)，原地溢出，形成氣泡，阻塞血管和壓迫損傷器官組織，導(dǎo)致一系列呼吸、循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)等功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。以往研究表明，肺臟是DCS的一個重要損傷靶器官。急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是一種以毛細(xì)血管-肺泡通透性增加導(dǎo)致的急性非心源性肺水腫開始為病理特征的急性彌散性肺炎癥現(xiàn)象[1]，，實質(zhì)上是由嗜中性粒細(xì)胞（neutrophil，N）和細(xì)胞因子介導(dǎo)的過度炎癥導(dǎo)致的一種肺源性或肺外來源性炎癥紊亂。腫瘤壞死因子alpha（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素（interleukin，IL）1β和IL-6是主要的早期炎癥因子；而IL-10和IL-13則是2個主要的抗炎細(xì)胞因子。TNF-α和IL-1β可通過自分泌或旁分泌途徑通過激活核轉(zhuǎn)錄因子kappaB（nuclear factor kappa B，NFκB）而放大肺炎癥反應(yīng)[2]。但是，炎癥因子在DCS（特別是快速上浮脫險致DCS）及其誘發(fā)ALI病理進程中的作用研究，在國內(nèi)外的相關(guān)研究報道較少。因此，為了探討快速上浮脫險致DCS誘發(fā)肺損傷的病理機制，我們應(yīng)用前期研究建立的快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷動物模型，研究了快速上浮脫險致DCS對大鼠肺組織損傷程度、肺組織炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-13信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表達水平及蛋白分子表達水平的影響特點，并與潛水DCS動物模型進行對比研究；并應(yīng)用NFκB抑制劑吡咯烷二硫氨基甲酸（pyrrolidinedithiocarbamic acid,PDTC）和TNF-α抗體（antibody,Ab），分別抑制NFκB活性和中和大鼠體內(nèi)TNF-α，研究了TNF-α-NFκB信號通路在快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷進程中的作用，闡述了快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷病理進程與炎癥反應(yīng)和NFκB信號通路的關(guān)聯(lián)性，對快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷機制進行了初步探討；同時，對PDTC、TNF-α Ab對快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷（甚至DCS）的預(yù)防作用進行了初步研究；另外，我們還對快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷進程中是否存在microRNAs（miRs）轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制進行了初步探究。 實驗結(jié)果顯示： 1、快速上浮脫險致DCS大鼠肺組織損傷程度（肺病理、濕干重（wet/dry weight，W/D）比值在24小時（hour，h）內(nèi)，0.5h和12h損傷最嚴(yán)重；炎癥因子TNF-α、IL-1β和IL-6含量在0.5h和12h也發(fā)生明顯升高。 2、快速上浮脫險致DCS后0.5h，大鼠肺組織TNF-α和IL-1β mRNA水平較潛水DCS顯著升高；TNF-α蛋白分子水平明顯升高，IL-13顯著降低，IL-13mRNA水平與蛋白分子變化不一致；特別是快速上浮脫險致DCS和潛水DCS組IL-1β mRNA水平變化趨勢截然相反。 3、快速上浮脫險致DCS肺組織miRs逆轉(zhuǎn)錄-定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reversetranscriptase-quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR)結(jié)果顯示，潛水DCS組與快速上浮脫險致DCS組miRs表達譜存在差異。與常壓空氣對照組比較，快速上浮脫險致DCS大鼠肺組織miR-181c表達水平顯著減低；潛水DCS組大鼠肺組織miR-146a、miR-181a和miR-181b表達水平則顯著升高。與潛水DCS組比較，快速上浮脫險致DCS大鼠肺組織let-7e表達水平顯著增高；miR-181b和miR-181c表達水平則顯著減低。 4、應(yīng)用PDTC和TNF-α Ab預(yù)處理后，快速上浮脫險致DCS大鼠生存率、肺損傷程度均得到了顯著改善；大鼠肺組織TNF-α、IL-1β和IL-6等重要炎癥因子mRNA表達得到了明顯抑制，特別是TNF-α蛋白分子水平明顯減低；大鼠肺組織NFκB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factorκB,IκB）蛋白水平顯著增加和NFκB蛋白水平大幅降低。 5、雖然TNF-α Ab較PDTC能更有效地減少快速上浮脫險致DCS大鼠肺組織NFκB核遷移量，但是PDTC卻能比TNF-α Ab更加有力地改善大鼠生存率。 實驗結(jié)果表明： 1、快速上浮脫險致DCS大鼠肺組織損傷進程和炎癥因子表達變化在24h呈現(xiàn)一個雙相性特征性改變。 2、快速上浮脫險致DCS大鼠在快速上浮脫險后0.5h和12h發(fā)生的肺組織損傷很可能是促炎癥因子/抗炎因子動態(tài)平衡失調(diào)導(dǎo)致的。 3、快速上浮脫險致DCS與潛水DCS炎癥損傷病理機制可能并不完全相同。 4、miR-181、miR-146a和let-7e等多種miRs可能在快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷（甚至DCS）機制中發(fā)揮了重要的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用。 5、TNF-α-NFκB信號通路是快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷（甚至DCS）病理機制的重要信號通路之一。 6、PDTC和TNF-α Ab預(yù)處理對快速上浮脫險致DCS大鼠肺損傷（甚至DCS）具有一定的預(yù)防作用；靶定TNF-α或NFκB的藥物預(yù)防方案不失為一個有潛力的防治策略，可以進行深入研究。
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R83

【參考文獻】

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本文編號：1137126