【摘要】：研究?jī)?nèi)容一 新型生長(zhǎng)抑素受體顯像劑68Ga-DOTATATE的合成及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究目的研究金屬核素多功能模塊自動(dòng)化及手工合成新型生長(zhǎng)抑素類正電子藥物68Ga-1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(68Ga-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N,N,N-tetraacetic acid-D-Phe1-Tyr3-Thr-8-octreotide,68Ga-DOTA-TATE)的可行性,進(jìn)行系列臨床前研究,探索其生物學(xué)分布及腫瘤顯像特點(diǎn)。研究方法采用強(qiáng)陽離子交換(SCX)柱金屬核素多功能模塊自動(dòng)化及手工方法合成68Ga-DOTA-TATE,并對(duì)產(chǎn)品注射液進(jìn)行質(zhì)量控制。取ICR小鼠30只,分為5組,分別于注射68Ga-DOTA-TATE后10、30、60、120和240min處死,取各臟器、稱質(zhì)量并測(cè)定放射性計(jì)數(shù),計(jì)算放射性攝取值(%ID/g),觀察生物學(xué)分布。觀察68Ga-DOTA-TATE在正常小鼠體內(nèi)的生物學(xué)分布及血藥清除動(dòng)力學(xué)。對(duì)荷AR42J瘤小鼠注射68Ga-DOTA-TATE后行MicroPET顯像,觀察不同時(shí)間點(diǎn)荷瘤鼠體內(nèi)各臟器及腫瘤對(duì)68Ga-DOTA-TATE的攝取情況。依照中國(guó)藥典2010年版要求完成包括普通菌培養(yǎng)和內(nèi)毒素檢測(cè)等相關(guān)三批成品的自檢。研究結(jié)果金屬核素多功能模塊自動(dòng)化與手工合成兩種方法均能順利合成68Ga-DOTA-TATE。產(chǎn)品均為無色澄明溶液,pH值為6.5±0.1,放化純度均大于99%,且穩(wěn)定性好,室溫放置4h仍大于99%。自動(dòng)化合成需時(shí)約30min,放化產(chǎn)率為51.8±3.2%(時(shí)間衰減校正)；手工合成需時(shí)約20min,標(biāo)記率大于99%。14天細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果均符合規(guī)定。ICR小鼠體內(nèi)生物學(xué)分布結(jié)果顯示,腎臟為藥物排泄器官具有常規(guī)攝取外,肝、脾、胰腺和腎上腺攝取較高,肌肉軟組織中攝取很低；血液中的放射性分布隨時(shí)間清除快,10min為4.41±0.81%ID/g,1h時(shí)僅為0.78±0.32%ID/g。荷AR42J瘤裸鼠MicroPET顯像結(jié)果顯示,腫瘤組織對(duì)68Ga-DOTA-TATE顯著高攝取,腫瘤與對(duì)側(cè)本底攝取比值分別為2.01±0.29(10min)、6.74±2.90 (30min)和4.46±2.05 (60min)。結(jié)論68Ga-DOTA-TATE合成工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)控合格、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果良好,是一種有潛在應(yīng)用前景的新型生長(zhǎng)抑素類特異性正電子顯像劑。研究?jī)?nèi)容二 新型生長(zhǎng)抑素受體顯像68Ga-DOTATATE PET/CT定位腫瘤骨軟化癥致病灶的臨床轉(zhuǎn)化研究研究目的腫瘤骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia, TIO)是一種腫瘤引起,以高磷酸鹽尿癥、低磷血癥、維生素D代謝障礙及骨基質(zhì)礦化障礙為主要特征的疾病,臨床罕見,目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道僅300余例。由于此類腫瘤可位于全身骨或軟組織內(nèi),往往位置隱匿、生長(zhǎng)緩慢,常規(guī)影像學(xué)方法往往很難發(fā)現(xiàn),診斷極為困難。本研究首次利用新型生長(zhǎng)抑素受體顯像劑68Ga標(biāo)記的1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N",N'"-tetraaceticacid-D-Phe1,Tyr3-octreotate (68Ga-DOTATATE)通過PET/CT顯像檢測(cè)TIO致病灶,希望對(duì)病灶的檢出更靈敏,定位更精確,并將與99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像和18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。研究方法對(duì)111例無骨骼疾病家族史的低血磷性骨軟化癥患者行68Ga-DOTA-TATE PET/CT顯像,其中男性59例,女性52例,年齡42.2±12.3歲�；颊呔嬖诠峭础⒍喟l(fā)性骨折和(或)肌無力癥等,病程均為1年以上并已行鈣劑、維生素D及磷酸鹽補(bǔ)充治療�；颊哽o脈注射111-148MBq (3-4 mCi) 68Ga-DOTATATE,30～45分鐘后用西門子Biograph 64 TrueV型PET/CT全身顯像,并于2周內(nèi)行99mTc-HYNIC-TOC奧曲肽SPECT顯像及18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行比較。研究結(jié)果入組的111例患者中,68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢出92例陽性(82.9%),病灶分別位于顱底、下頜骨、胸壁、盆底、尾骨、股骨和足底等,大小為0.7-6.7(2.2±1.1)cm。與之對(duì)比,99mTc-HYNIC-TOC SPECT顯像檢出31例陽性(27.9%)；18F-FDGPET/CT顯像檢出28例陽性(25.2%)。除4例惡性病例(ki6750%,并多發(fā)轉(zhuǎn)移)’8F-FDG PET/CT顯示高于68Ga-DOTA-TATE PET/CT外,其余均為68Ga-DOTATATE PET/CT(最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUVmax為11l.4±8.6)顯示優(yōu)于18F-FDG (SUVmax為5.8±5.2,P0.05)。目前,92例68Ga-DOTATATE PET/CT陽性患者中,89例已行手術(shù)治療,87例病理證實(shí)為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤；1例牙源性纖維瘤,另一例手術(shù)切除的橈骨輕度68Ga-DOTATATE攝取病灶(SUV1.3)被病理證實(shí)為骨折修復(fù)改變,而其恥骨的68Ga-TATE異常攝取增高病灶尚未手術(shù)切除。所有1968Ga-DOTATATEPET/CT顯示陰性的患者均已證實(shí)為包括范可尼綜合征、藥物保守治療有效或其他原因所致骨軟化癥的真陰性。結(jié)論68Ga-DOTATATE PET/CT生長(zhǎng)抑素受體顯像是一種能夠?qū)ふ叶ㄎ荒[瘤骨軟化(TIO)致病灶的精準(zhǔn)影像模式。對(duì)檢出TIO腫瘤灶,68Ga-DOTA-TATE PET/CT顯像明顯優(yōu)于99mTc-HYNIC-TOC SPECT,除惡性TIO病灶外,亦優(yōu)于18F-FDG PET/CT。需注意骨折修復(fù)亦可能有輕度68Ga-DOTA-TATE攝取。研究?jī)?nèi)容三 18F-FDG PET/CT特征性顯示IgG4相關(guān)性疾病的前瞻性隊(duì)列臨床研究研究目的IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,簡(jiǎn)稱IgG4-RD),是最近幾年逐漸被認(rèn)識(shí)和命名提出的一類疾病,可累及全身多個(gè)器官或組織,易與各系統(tǒng)或器官的惡性病變混淆,卻有著不同的預(yù)后及治療方法。我們?cè)O(shè)計(jì)了該項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究,展現(xiàn)18F-FDG PET/CT顯像在IgG4相關(guān)性疾病中的價(jià)值。研究方法研究入組了35名根據(jù)國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)診斷為IgG4-RD患者,所有35名患者簽署知情同意書后行18F-FDG PET/CT顯像進(jìn)行基線評(píng)估,其中29名患者在激素治療2-4周后行第二次18F-FDG PET/CT顯像。研究結(jié)果全部35名患者被檢測(cè)出18F-FDG PET/CT顯像異常高代謝灶,97.1% (34/35)的患者存在多器官受累。35名患者中,71.4% (25/35)病人被發(fā)現(xiàn)有相比PET/CT顯像之前常規(guī)檢測(cè)方法包括臨床體格檢查、超聲和CT在內(nèi)更多器官組織的累及。18F-FDG PET/CT顯像顯示了IgG4相關(guān)性疾病特異性的影像學(xué)特征和IgG4相關(guān)性疾病特征性的模式：胰腺和唾液腺?gòu)浡苑派湫詳z取增高、腹膜后間隙和大血管壁斑塊性受累、不能以腫瘤轉(zhuǎn)移解釋的多器官組織受累。7名患者進(jìn)行了18F-FDG PET/CT顯像輔助指導(dǎo)穿刺活檢,5名患者在18F-FDG PET/CT顯像指導(dǎo)下進(jìn)行了及時(shí)的泌尿系統(tǒng)梗阻的再通術(shù)。在2-4周的基于每天40至50毫克潑尼松的激素治療后,72.4%(21/29)的患者顯示完全緩解,另外8名患者表現(xiàn)出大于81.8%的18F-FDG攝取減低。結(jié)論18F-FDG PET/CT在IgG4相關(guān)性疾病受累臟器的評(píng)估、激素治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、指導(dǎo)介入治療中具有重要作用,其特征性的影像模式推薦進(jìn)入新的IgG4相關(guān)性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究?jī)?nèi)容四 基于體內(nèi)標(biāo)記白蛋白的新型血池及淋巴PET顯像劑68Ga-NEB的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究研究目的合成新型體內(nèi)標(biāo)記內(nèi)源性白蛋白的分子探針正電子核素分子探針68Ga-1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-truncated form of Evans blue (NEB),驗(yàn)證其藥代動(dòng)力學(xué),安全性,進(jìn)行劑量學(xué)評(píng)估,并第一次將其用于人類臨床轉(zhuǎn)化研究。研究方法將頂端結(jié)構(gòu)修飾后的Evans blue通過環(huán)狀螫合劑1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid (NOTA)連接形成的NOTA螯合物,通過正電子核素68Ga標(biāo)記合成68Ga-NEBo測(cè)定體外穩(wěn)定性,進(jìn)行體外生物分布實(shí)驗(yàn)和劑量學(xué)評(píng)估。在BALB/c小鼠中進(jìn)行60min動(dòng)態(tài)PET顯像,以評(píng)估在體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)。通過臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)后,進(jìn)行健康志愿者試驗(yàn)以評(píng)估其安全性及內(nèi)照射劑量估算。研究結(jié)果68Ga-NEB的整個(gè)標(biāo)記過程耗時(shí)約30分鐘,放射化學(xué)純度大于95%。在生理鹽水和小鼠血清孵育120分鐘后,68Ga-NEB表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。靜脈注射后,68Ga-NEB形成與血清白蛋白穩(wěn)定結(jié)合。在BALB/C小鼠的60min動(dòng)態(tài)PET采集中,注射后至整個(gè)觀察時(shí)間絕大部分6gGa-NEB的放射性被保留在血液循環(huán),包括心臟,大血管和血液富集器官。用3-4mCi(121-148MBq)的注射劑量,健康志愿者僅暴露于2.65 mSv,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國(guó)際放射性防護(hù)委員會(huì)20 mSv劑量的限值,5至90分鐘的動(dòng)態(tài)顯像結(jié)果證明了68Ga-NEB在體內(nèi)良好的穩(wěn)定性和能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定于血池。志愿者全身吸收劑量為0.0151±0.0001 mSv/MBq,有效劑量的0.0179±0.0003 mSv/MBq,示蹤劑被證明是安全的,且在健康的志愿者和患者沒有任何副作用或過敏。在小規(guī)模的臨床研究我們亦進(jìn)一步驗(yàn)證NEB可作為PET血池顯影劑、PET淋巴顯像劑的臨床意義。結(jié)論此項(xiàng)研究成功地合成基于正電子核素基礎(chǔ)上的白蛋白體內(nèi)標(biāo)記分子探針,并且第一個(gè)將新型體內(nèi)白蛋白標(biāo)記68Ga-NEB PET/CT顯像應(yīng)用于臨床轉(zhuǎn)化研究。系列臨床前研究、劑量學(xué)和健康志愿者安全性研究證實(shí),該新型血池和淋巴顯像分子探針建立在正電子核素標(biāo)記以及PET高空間分辨率等優(yōu)勢(shì)基礎(chǔ)上、和其本身良好的藥代動(dòng)力學(xué)以及良好的圖像質(zhì)量,為其作為新型血池和淋巴顯像劑的廣泛臨床應(yīng)用提供了可行性。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R817.4

【參考文獻(xiàn)】

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1 Eik Hock Tan;Soon Whatt Goh;;Exploring new frontiers in molecular imaging:Emergence of ~(68)Ga PET/CT[J];World Journal of Radiology;2010年02期

2 Terumi Kamisawa;Atsutake Okamoto;;IgG4-related sclerosing disease[J];World Journal of Gastroenterology;2008年25期

3 景紅麗;李方;杜延榮;陳黎波;巴建濤;錢家鳴;龍明清;王正華;田健;;~(99m)Tc-HYNIC-TOC生長(zhǎng)抑素受體顯像診斷胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床應(yīng)用[J];胃腸病學(xué);2008年04期

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本文編號(hào)：2251662