本文關(guān)鍵詞： 葉酸受體 全氟辛溴 靶向 CT造影劑 葉酸受體 體內(nèi) 靶向 CT 造影劑 紫杉醇 靶向 卵巢癌 治療 多功能CT造影劑　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2014年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：第一部分葉酸受體靶向液態(tài)氟碳納米粒造影劑的制備及性能檢測(cè) 目的制備新型葉酸受體靶向液態(tài)氟碳納米粒（Folatereceptor-targeted perfluoronoctylbromide nanoparticles,FR-TPNP)造影劑，通過(guò)多種儀器檢測(cè)其基本性能及體外靶向能力，CT掃描評(píng)價(jià)其增強(qiáng)顯影的潛力，探討其應(yīng)用于體內(nèi)CT靶向增強(qiáng)顯影的可能性。 方法首先利用Fol-PEG-COOH表面修飾PLGA，再經(jīng)雙乳化法制備包裹不同質(zhì)量PFOB的FR-TPNP納米粒造影劑。采用激光粒度儀檢測(cè)各FR-TPNP的粒徑分布及表面電位；通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀察各質(zhì)量比（PFOB/PLGA）所制備FR-TPNP造影劑的情況，采用掃描電子顯微鏡及透射電子顯微鏡觀察FR-TPNP的形態(tài)與結(jié)構(gòu)；通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察FR-TPNP的體外靶向性。CT掃描評(píng)價(jià)造影劑的體外增強(qiáng)能力。 結(jié)果通過(guò)激光粒度儀檢測(cè)各質(zhì)量比所制備FR-TPNP粒徑分布為300-560nm，表面電位分布為負(fù)。光學(xué)顯微鏡觀察結(jié)果顯示除以質(zhì)量比1:1條件所制備FR-TPNP造影劑存在乳化不全的情況外，其余各質(zhì)量比所制備造影劑均乳化良好。掃描電子顯微鏡觀察，F(xiàn)R-TPNP分散性較好，形態(tài)呈規(guī)則的球形。透射電鏡顯示FR-TPNP表面為殼膜結(jié)構(gòu)，內(nèi)部核心為不均勻不透光陰影區(qū)。體外靶向?qū)嶒?yàn)觀察可見(jiàn)FR-TPNP大量吸附于人卵巢癌SKOV3細(xì)胞表面，具有良好的體外靶向性。體外CT實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)R-TPNP造影劑呈明顯高密度，CT值范圍為200-800HU，具備良好的增強(qiáng)顯影的潛力。 結(jié)論本實(shí)驗(yàn)通過(guò)相對(duì)簡(jiǎn)單的操作程序、可重復(fù)性強(qiáng)的方法成功制備葉酸受體靶向液態(tài)氟碳納米粒造影劑，其體外靶向效果明顯，且具備增強(qiáng)CT顯影的能力，為實(shí)現(xiàn)體內(nèi)靶向CT增強(qiáng)顯影卵巢癌提供了可能。 綜合造影劑性能及體外CT實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)當(dāng)PFOB與PLGA質(zhì)量比1:2時(shí)為制備的FR-TPNP造影劑較佳選擇。 第二部分葉酸受體靶向液態(tài)氟碳納米粒造影劑體內(nèi)CT顯像及靶向增強(qiáng)卵巢癌實(shí)驗(yàn)研究 目的 1.探討FR-TPNP造影劑體內(nèi)循環(huán)方式、體內(nèi)CT增強(qiáng)能力及其生物安全性。 2.探討FR-TPNP造影劑體內(nèi)靶向CT增強(qiáng)裸鼠卵巢癌移植瘤的能力。 方法本部分研究分為兩小節(jié)進(jìn)行：第一節(jié)選取健康SD大鼠15只，隨機(jī)分為3組（每組5只），分別為FR-TPNP組（靜脈注射FR-TPNP造影劑）、碘海醇組（靜脈注射碘海醇）及對(duì)照組（靜脈注射生理鹽水）。分別于造影劑注射前、注射后不同時(shí)間點(diǎn)行CT掃描，觀察大鼠主動(dòng)脈、肝臟、脾臟及腎臟各時(shí)間點(diǎn)的強(qiáng)化表現(xiàn)，并測(cè)量上述各器官各時(shí)間點(diǎn)的CT值，探討FR-TPNP造影劑體內(nèi)循環(huán)及分布情況，并觀察造影后一個(gè)月實(shí)驗(yàn)大鼠生命體征的變化。 第二節(jié)首先體外培養(yǎng)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞后，采用皮下注射腫瘤細(xì)胞的辦法建立荷人卵巢癌移植瘤的裸鼠模型。選取成功荷瘤裸鼠10只，隨機(jī)分為2組（每組5只），分別為靶向組（尾靜脈注射FR-TPNP造影劑）、對(duì)照組（尾靜脈注射PNP造影劑），分別于造影劑注射前、注射后各時(shí)間點(diǎn)行CT掃描，通過(guò)測(cè)量?jī)山M裸鼠卵巢癌移植瘤、肝臟、脾臟、腎臟在注射前后的CT值變化，評(píng)價(jià)FR-TPNP造影劑的體內(nèi)靶向增強(qiáng)卵巢癌的能力。 結(jié)果 通過(guò)大鼠體內(nèi)CT實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)R-TPNP造影劑具備體內(nèi)增強(qiáng)實(shí)質(zhì)臟器的能力，與碘海醇相比，F(xiàn)R-TPNP造影劑的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)于肝臟、脾臟具有更好、更持久的增強(qiáng)能力，與碘海醇組肝脾平均CT值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。實(shí)驗(yàn)大鼠在注射造影劑后生命體征平穩(wěn)。 荷瘤裸鼠體內(nèi)靶向?qū)嶒?yàn)發(fā)現(xiàn)，靶向組于注射FR-TPNP造影劑6h后瘤體開(kāi)始明顯強(qiáng)化，12h達(dá)峰值，24h-48h后呈持續(xù)強(qiáng)化表現(xiàn)，此外注射FR-TPNP造影劑6h后該組瘤體CT值明顯大于肝臟、脾臟及腎臟，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；對(duì)照組瘤體亦于6h出現(xiàn)明顯強(qiáng)化并達(dá)最大值，但12h-48h后強(qiáng)化程度明顯降低，且瘤體CT值低于肝臟及脾臟，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論實(shí)驗(yàn)表明FR-TPNP造影劑具備體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、CT增強(qiáng)效果良好的特點(diǎn)，并且在體內(nèi)對(duì)卵巢癌移植瘤具備良好的靶向CT增強(qiáng)顯影的功能，是一種安全的、有效的靶向CT造影劑。 第三部分葉酸受體靶向多功能納米粒造影劑制備及治療卵巢癌實(shí)驗(yàn)研究 目的制備葉酸受體靶向多功能納米粒造影劑，檢測(cè)其基本性能，并考察其治療裸鼠卵巢癌移植瘤的效果。 方法本部分研究分兩節(jié)進(jìn)行。第一節(jié)中，首先將10mg紫杉醇粉末與PLGA及Fol-PEG-COOH共同充分溶解于2ml二氯甲烷中，按質(zhì)量比1:2逐滴加入PFOB，采用雙乳化法制備葉酸受體靶向多功能納米粒（Folate-receptor targeted multifunctional nanoparticles，F(xiàn)R-TMNP）造影劑。通過(guò)激光粒度儀檢測(cè)其粒徑分布及表面電位；高效液相色譜法檢測(cè)紫杉醇的包封率、載藥量及體外藥物釋放曲線。同樣方法制備載紫杉醇PNP造影劑設(shè)為對(duì)照組。 第二節(jié)中首先體外培養(yǎng)SKOV3細(xì)胞，細(xì)胞鋪板后分為3組，分別為靶向治療組（加入FR-TMNP造影劑）、游離紫杉醇組（加入紫杉醇溶液）及空白對(duì)照組（加入FR-TPNP造影劑)，通過(guò)MTT法檢測(cè)各組細(xì)胞活性。體外培養(yǎng)SKOV3細(xì)胞，皮下注射細(xì)胞懸液構(gòu)建裸鼠卵巢癌移植瘤模型后，選取荷瘤裸鼠20只，隨機(jī)等分為4組，分別為靶向治療組、非靶向治療組、游離紫杉醇組及對(duì)照組，治療頻率為2次/周，治療時(shí)間2周，末次治療后連續(xù)觀察16天，隔日觀察瘤體形態(tài)變化并測(cè)量瘤體體積，觀察周期結(jié)束后取裸鼠瘤體組織，PCNA、TUNEL免疫組化驗(yàn)查細(xì)胞凋亡及計(jì)算抑瘤率。 結(jié)果 1.通過(guò)材料融合及雙乳化法成功制備載紫杉醇葉酸受體靶向納米造影劑，激光粒度儀檢測(cè)其粒徑為402±27.12nm，表面電位為-19.2±1.7mV。 HPLC檢測(cè)紫杉醇包封率為70±24.78%，載藥量為7±2.48%，藥物體外釋放呈緩慢上升型，，結(jié)果與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 2.靶向治療組瘤體免疫組化結(jié)果顯示，靶向治療組的凋亡指數(shù)（AI）顯著高于其他各組；靶向治療組的腫瘤增殖抑制明顯，其腫瘤增殖指數(shù)及微血管密度明顯低于其它各組。 結(jié)論采用本法成功制備FR-TMNP造影劑，其載藥量較高，體外藥物釋放曲線呈緩慢上升型。免疫組化結(jié)果顯示其治療卵巢移植癌效果明顯好于非靶向治療組及游離紫杉醇組。FR-TMNP造影劑為卵巢癌的靶向診斷和治療提供了簡(jiǎn)易、高效、實(shí)用的納米級(jí)分子探針。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類(lèi)號(hào)】：R737.31;R730.44

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本文編號(hào)：1468264