隨著納米技術的不斷發(fā)展,超順磁性氧化鐵納米顆粒（SPIO-NPs）被廣泛用于生物醫(yī)學領域。因此,SPIO-NPs應用過程中潛在的健康風險,比如肝臟照影中潛在的肝細胞生物效應、介導的肝臟毒性或損傷問題,值得關注和探討。線粒體關聯性內質網膜（MAM）是線粒體和內質網（ER）特定位點之間特化的膜關聯性偶聯結構,有幾十種蛋白質富集于其間,作為線粒體和ER交互作用的功能平臺與鈣信號傳導、脂質轉運、ER應激和細胞死亡等密切相關,是細胞活性和轉歸調控的樞紐,影響外源化學物誘導的細胞生理和毒性損傷狀態(tài)。環(huán)氧合酶2（COX-2）是環(huán)境因素誘導型酶,在各種細胞中可被促炎細胞因子、腫瘤促進劑、有絲分裂原和生長因子等高度誘導;COX-2作為參與炎癥反應、細胞增殖和凋亡等多種病理過程的重要調節(jié)分子,其在外源化學物誘導的肝毒性損傷中發(fā)揮著重要作用。本課題組前期已發(fā)現外源化學物可誘導COX-2的表達、其在線粒體和ER等的分布、與細胞功能學效應等相關。然而,COX-2蛋白與MAM結構和功能的關系、以及參與SPIO-NPs介導肝細胞轉歸和毒性損傷的作用及其調控機制,尚有待研究。目的:通過建立SPIO-NPs暴露介導肝細... 

【文章來源】：廈門大學福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數】：133 頁

【學位級別】：碩士

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第一章 前言
    1.1 超順磁氧化鐵納米顆粒(SPIO-NPs)及其肝毒性相關研究
    1.2 線粒體關聯性內質網膜及其在肝臟損傷與疾病中的作用
        1.2.1 MAM結構
        1.2.2 MAM功能
        1.2.3 MAM與細胞命運
        1.2.4 MAM在肝臟損傷和疾病中的作用
        1.2.5 外源因素影響MAM
    1.3 環(huán)氧合酶2(COX-2)在肝毒性損傷中的作用
        1.3.1 COX-2在肝毒性損傷中的作用
        1.3.2 COX-2與內質網相互關聯
        1.3.3 COX-2與線粒體相互關聯
    1.4 本研究的目的和意義
第二章 材料和方法
    2.1 實驗材料
    2.2 檢測指標和方法
    2.3 統(tǒng)計學方法
第三章 結果
    3.1 SPIO-NPs材料表征和在小鼠肝臟分布的觀察
        3.1.1 SPIO-NPs表征
        3.1.2 SPIO-NPs在小鼠肝臟中蓄積
    3.2 SPIO-NPs影響肝細胞MAM結構和Ca~(2+)轉運誘發(fā)線粒體依賴性細胞凋亡
        3.2.1 SPIO-NPs誘導肝L02細胞MAM結構改變
        3.2.2 SPIO-NPs誘導肝細胞MAM中Ca~(2+)轉運功能改變
        3.2.3 SPIO-NPs誘導肝細胞發(fā)生線粒體依賴性凋亡
    3.3 COX-2在SPIO-NPs誘導L02細胞MAM改變和凋亡中的作用
        3.3.1 SPIO-NPs誘導肝細胞COX-2表達升高
        3.3.2 SPIO-NPs誘導肝細胞中COX-2與線粒體和ER共定位增強
        3.3.3 siPTGS2干預影響SPIO-NPs誘導的肝細胞MAM紊亂和線粒體依賴性凋亡
    3.4 COX-2穩(wěn)定高表達與線粒體和內質網特異性COX-2穩(wěn)定高表達細胞株的建立與驗證
        3.4.1 pBabe-PTGS2(KDEL)-Flag質粒構建
        3.4.2 L02-PTGS2和L02-OTC-PTGS2(KDEL)細胞構建
        3.4.3 COX-2高表達影響肝細胞MAM紊亂和SPIO-NPs誘導的肝細胞線粒體依賴性凋亡
    3.5 COX-2分布在MAM上與IP3R-GRP75-VDAC1復合物發(fā)生相互作用的研究
    3.6 阿司匹林和塞來昔布靶向COX-2抑制SPIO-NPs誘導肝細胞毒性的研究
    3.7 體內試驗驗證COX-2作為預防和治療SPIO-NPs誘發(fā)肝臟毒性的潛在靶點
第四章 討論
    4.1 SPIO-NPs在肝臟累積并誘導肝毒性損傷
    4.2 MAM參與調控SPIO-NPs誘導肝細胞毒性損傷
    4.3 SPIO-NPs經由COX-2調節(jié)MAM介導細胞毒性效應
    4.4 SPIO-NPs誘導肝毒性損傷中COX-2調節(jié)MAM的分子機制
    4.5 SPIO-NPs誘導肝毒性的潛在干預靶點
第五章 結論與展望
    5.1 結論
    5.2 展望
參考文獻
綜述
    參考文獻
附錄
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]Enriched endoplasmic reticulum-mitochondria interactions result in mitochondrial dysfunction and apoptosis in oocytes from obese mice[J]. Lihong Zhao,Tengfei Lu,Lei Gao,Xiangwei Fu,Shien Zhu,Yunpeng Hou.  Journal of Animal Science and Biotechnology. 2018(01)
[2]Melatonin, a novel selective ATF-6 inhibitor, induces human hepatoma cell apoptosis through COX-2 downregulation[J]. Li-Jia Bu,Han-Qing Yu,Lu-Lu Fan,Xiao-Qiu Li,Fang Wang,Jia-Tao Liu,Fei Zhong,Cong-Jun Zhang,Wei Wei,Hua Wang,Guo-Ping Sun.  World Journal of Gastroenterology. 2017(06)
[3]納米材料的細胞毒性研究進展[J]. 周子靖,張金波,朱金玲,王淑秋,吳祥紅,金岳雷.  中國優(yōu)生與遺傳雜志. 2016(04)
[4]超順磁性氧化鐵納米粒在骨髓間充質干細胞的應用[J]. 方楚玲,田京.  中國矯形外科雜志. 2013(16)
[5]超小超順磁性氧化鐵粒子的靶向磁共振顯影劑研究進展[J]. 胡立江,管文賢.  中國腫瘤臨床. 2013(07)
[6]納米材料在醫(yī)學領域的應用及安全性研究進展[J]. 金華芳,袁琳,邱樂,武奎.  生物骨科材料與臨床研究. 2009(05)
[7]三種納米材料致大鼠肝腎損傷的初步研究[J]. 林本成,襲著革,張英鴿,張華山,楊丹鳳.  衛(wèi)生研究. 2008(06)

碩士論文
[1]超順磁氧化鐵納米顆粒在小鼠體內的轉化及代謝[D]. 張珺哲.中國海洋大學 2015
[2]Fe3O4納米顆粒的肝細胞毒性研究[D]. 藺新麗.吉林大學 2008



本文編號：3451364