目的通過(guò)在體實(shí)驗(yàn),研究納米Ti O2的在體透皮行為。方法將16只BALB/c裸鼠隨機(jī)分成2個(gè)飼養(yǎng)組:分別為納米Ti O2組和空白對(duì)照組,每組動(dòng)物8只,雌雄各半。用Carbopol 940制成濃度為5%的納米Ti O2凝膠涂抹裸鼠頸背部皮膚,正常對(duì)照組涂抹空白基質(zhì),60 d后眼眶采取血樣并斷頸處死全部裸鼠,立即取下背部暴露處全層皮膚（不含皮下脂肪）。并對(duì)上述標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查、TEM觀察、原子吸收光譜（Ti含量）測(cè)定,及其他常規(guī)毒理學(xué)檢查。結(jié)果 Bulb/c裸鼠整體透皮60 d后,不同粒徑納米Ti O2均不同程度的穿透裸鼠皮膚,進(jìn)入皮下各組織和臟器中,并引起相應(yīng)的組織病理學(xué)改變,主要表現(xiàn)為組織炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及灶性壞死,裸鼠暴露皮膚出現(xiàn)褶皺加深、松弛、無(wú)光澤等老化現(xiàn)象,光學(xué)顯微鏡下皮膚組織呈現(xiàn)表皮角化過(guò)度、表皮變薄及深層細(xì)胞萎縮等病理學(xué)改變,皮膚組織勻漿樣品中羥脯氨酸（HYP）含量、超氧化物歧化酶（SOD）水平顯著降低,丙二醛（MDA）含量明顯上升。結(jié)論納米Ti O2長(zhǎng)期暴露可導(dǎo)致皮膚老化及氧化損傷。 

【文章來(lái)源】：毒理學(xué)雜志. 2015,29(06)北大核心CSCD

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納米TiO2的TEM及XRD表征圖

2對(duì)裸鼠皮膚的影響在體透皮實(shí)驗(yàn)一個(gè)月后將皮膚組織用手術(shù)刀切成約1mm2小塊，進(jìn)行切片、染色，TEM觀察，結(jié)果見(jiàn)圖2。結(jié)果顯示:空白基質(zhì)組皮膚表皮細(xì)胞完整，細(xì)胞間橋粒連接明顯，界限清晰。在納米TiO2組的裸鼠皮膚切片中，可見(jiàn)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不清晰，細(xì)胞間隙變寬，細(xì)胞間橋粒連接減少或消失，細(xì)胞核周圍可見(jiàn)空泡樣病變。2.3納米TiO2對(duì)裸鼠體重的影響及皮膚中鈦含量的測(cè)定實(shí)驗(yàn)開(kāi)始及結(jié)束后分別清除裸鼠皮膚上存留的納米TiO2，并對(duì)裸鼠稱量體重，然后處死動(dòng)物，迅速取圖1納米TiO2的TEM及XRD表征圖圖2TEM觀察納米TiO2長(zhǎng)期暴露對(duì)裸鼠皮膚的影響出裸鼠皮膚，用濾紙吸去污血后稱重，用原子吸收法測(cè)定皮膚中鈦的含量。納米TiO2對(duì)裸鼠體重的影響及皮膚中鈦含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，納米TiO2暴露后裸鼠體重與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);同時(shí)納米TiO2暴露后皮膚中鈦的含量明顯升高(P＜0.01)。說(shuō)明納米TiO2長(zhǎng)時(shí)間的皮膚暴露能透過(guò)皮膚角質(zhì)層，并在皮膚中蓄積。表1納米TiO2在體透皮60d后對(duì)裸鼠體重的影響組別初始體重(g)最終體重(g)鈦(μg/g)對(duì)照組18.34±1.9120.33±1.313.36±0.77納米TiO2組18.65±1.7220.73±2.6635.31±1.25＊＊注:與對(duì)照組比較，＊＊P＜0.01。2.4納米TiO2對(duì)裸鼠器官組織病理學(xué)的影響納米TiO2對(duì)裸鼠皮膚組織病理學(xué)的影響結(jié)果見(jiàn)圖3。在光學(xué)顯微鏡下可見(jiàn)正常對(duì)照組裸鼠皮膚結(jié)構(gòu)完整，裸鼠·422·毒理學(xué)雜志2015年12月第29卷第6期JToxicolDecember2015Vol.29No.6

真皮層可見(jiàn)波浪狀彈性纖維，纖維無(wú)卷曲扭結(jié)，聚集成團(tuán)，排列有序，組織無(wú)明顯病理變化。而在納米TiO2組裸鼠的皮膚切片中，可見(jiàn)表層細(xì)胞增生，角質(zhì)過(guò)度增生或脫落。毛囊上皮萎縮現(xiàn)象。圖3納米TiO2長(zhǎng)期暴露對(duì)裸鼠器官組織病理學(xué)的影響2.5納米TiO2對(duì)裸鼠皮膚生化指標(biāo)的影響研究了納米TiO2對(duì)裸鼠皮膚生化指標(biāo)MDA、SOD含量及皮膚羥脯氨酸(HYP)含量的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可知，納米TiO2組MDA含量均有所升高，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);SOD含量有所下降，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說(shuō)明長(zhǎng)期暴露后納米TiO2能在裸鼠器官中蓄積并對(duì)器官產(chǎn)生一定程度的氧化損傷;同時(shí)皮膚中羥脯氨酸含量下降(P＜0.01)。而羥脯氨酸是支撐皮膚表面的一種很重要的蛋白，其缺失后會(huì)造成皮膚表面的塌陷并產(chǎn)生皺紋，導(dǎo)致皮膚的老化。表2透皮60d后納米TiO2對(duì)裸鼠皮膚及肝臟MDA、SOD含量及皮膚羥脯氨酸的影響組別MDA(nmol/mg)SOD(U/mg)HYP(μg/mg)對(duì)照組2.79±1.0927.02±8.312.36±0.67納米TiO2組8.12±2.72＊＊17.76±4.61*1.13±0.25＊＊注:與對(duì)照組比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01。3討論目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于納米TiO2的皮膚毒理學(xué)研究主要集中于體外的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)及短期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。尚未見(jiàn)系統(tǒng)的在體透皮實(shí)驗(yàn)。曾有人研究過(guò)桑蠶皮膚對(duì)納米TiO2的吸收情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn):經(jīng)過(guò)石蠟包衣的納米TiO2和普通TiO2均未能經(jīng)桑蠶皮膚被吸收入體內(nèi)，但納米TiO2可透過(guò)皮膚被吸入桑蠶體內(nèi)，并導(dǎo)致桑蠶全部死亡。這說(shuō)明本身無(wú)毒、無(wú)味的納米TiO2經(jīng)皮膚進(jìn)入桑蠶體內(nèi)后，具有毒副作用。Lademann等［11］在毛囊角質(zhì)層和毛乳頭處發(fā)現(xiàn)了防曬霜中的超細(xì)TiO2的沉積。S


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