【摘要】：矽肺病(silicosis)是一種不可逆轉(zhuǎn)的以纖維化為特征的肺部疾病,是最常見(jiàn)、進(jìn)展最快、危害最嚴(yán)重的塵肺病類(lèi)型。矽肺作為職業(yè)病給發(fā)展中國(guó)家?guī)?lái)沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān),嚴(yán)重危害職業(yè)人群的生存質(zhì)量。在生產(chǎn)過(guò)程中,吸入的二氧化硅粉塵進(jìn)入肺內(nèi),直接或間接作用于不同類(lèi)型的效應(yīng)細(xì)胞,起始階段以炎癥為主,逐漸過(guò)渡到以纖維化為主。矽肺病的發(fā)生涉及到一個(gè)多層面、多階段、多種細(xì)胞、大量炎性因子、致纖維化因子、相關(guān)基因與調(diào)節(jié)基因表達(dá)分子等共同參與并相互影響形成的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。矽肺病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未完全清楚,制約了有效的預(yù)防和治療。因此,深入研究矽肺病的發(fā)病機(jī)制具有重大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值。上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在多種疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。主要表現(xiàn)為上皮細(xì)胞極性消失,失去與基底膜連接,從而獲得轉(zhuǎn)移和侵襲能力,同時(shí)細(xì)胞骨架發(fā)生重組,細(xì)胞形態(tài)變?yōu)榧忓N形。在此過(guò)程中細(xì)胞粘附分子E-cadherin表達(dá)減少,成纖維細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞特性突顯,如Vimentin、N-cadherin、Snail及其他間質(zhì)細(xì)胞蛋白表達(dá)上調(diào),同時(shí)細(xì)胞分泌多種促纖維化因子包括I型膠原(Col I)和CTGF等。肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT是肺纖維化進(jìn)程中的重要生物學(xué)事件,主要通過(guò)激活成纖維細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞,加速膠原沉積,促進(jìn)肺纖維化的發(fā)生。然而,在肺纖維化過(guò)程中EMT進(jìn)程的具體作用機(jī)制還不完全清楚。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一類(lèi)不具有蛋白編碼能力的長(zhǎng)RNA轉(zhuǎn)錄本,廣泛參與細(xì)胞進(jìn)程中的各個(gè)層面�，F(xiàn)有的研究認(rèn)為lncRNA的表達(dá)水平異常與多種人類(lèi)疾病的發(fā)生發(fā)展與預(yù)后關(guān)系密切,因此,失調(diào)的lncRNA可能是包括肺纖維化在內(nèi)多種疾病的重要生物學(xué)標(biāo)志。LncRNA的作用方式多樣,在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后修飾水平均發(fā)揮重要作用。目前,lncRNA作為競(jìng)爭(zhēng)Qg源性RNA(ce RNA),通過(guò)“海綿”吸附機(jī)制結(jié)合microRNA(miRNA)受到了廣泛的關(guān)注。也就是說(shuō)除了傳統(tǒng)的miRNAs通過(guò)促進(jìn)mRNA降解和抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯這兩種沉默靶基因機(jī)制之外,還存在著反向的非編碼RNA調(diào)控miRNA的作用方式,即lnc RNA與mRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA從而起到交互作用。目前l(fā)ncRNA作為ceRNA在腫瘤中的作用研究報(bào)道較多,在特發(fā)性肺纖維化(IPF)中也有少量報(bào)道。此外,我國(guó)科學(xué)家檢測(cè)了煤工塵肺患者血漿lncRNA-ATB水平,發(fā)現(xiàn)煤工塵肺患者血漿中l(wèi)ncRNA-ATB水平明顯高于正常人群,并且與TGF-β1水平呈正相關(guān)關(guān)系。我們使用TGF-β1處理肺上皮細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB表達(dá)升高,并且伴隨細(xì)胞EMT進(jìn)程的發(fā)生。進(jìn)一步使用siRNA敲低lncRNA-ATB后則顯著阻滯了TGF-β1誘導(dǎo)的EMT。為了驗(yàn)證LncRNA-ATB對(duì)EMT的調(diào)控作用是否通過(guò)ceRNA形式產(chǎn)生,我們?cè)赥GF-β1處理的Beas-2B細(xì)胞中敲低lncRNA-ATB做miRNA芯片篩檢。通過(guò)芯片驗(yàn)證和生物信息學(xué)分析我們發(fā)現(xiàn)miR-200c作為受lnc RNA-ATB影響最顯著的miRNA,存在與lncRNA-ATB的潛在結(jié)合位點(diǎn)。LncRNA-ATB在肺纖維化過(guò)程中以ceRNA形式吸附miRNA的具體作用機(jī)制尚不清楚,因此,我們的研究探討了矽塵誘導(dǎo)肺纖維化過(guò)程中l(wèi)ncRNA-ATB參與上皮細(xì)胞EMT的分子機(jī)制和調(diào)控作用,進(jìn)一步尋找lncRNA-ATB以ceRNA形式吸附作用的miRNA,為早期發(fā)現(xiàn)矽肺病的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)提供強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)。目的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究在TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞EMT過(guò)程中明確lncRNA-ATB對(duì)其吸附miRNA的具體調(diào)控機(jī)制,確認(rèn)被吸附的miRNA下游信號(hào)分子及其對(duì)EMT的作用,探尋TGF-β1的細(xì)胞來(lái)源,同時(shí)在體內(nèi)整體動(dòng)物水平通過(guò)高表達(dá)miRNA探索lncRNA-ATB吸附的miRNA對(duì)矽塵誘導(dǎo)肺纖維化進(jìn)程的影響,進(jìn)一步揭示非編碼RNA調(diào)控EMT進(jìn)程在矽肺中的分子機(jī)制。方法同時(shí)選取人肺泡II型上皮細(xì)胞A549和人支氣管上皮細(xì)胞Beas-2B進(jìn)行細(xì)胞研究,構(gòu)建TGF-β1誘導(dǎo)的EMT模型;劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力,Western Blot和免疫熒光方法檢測(cè)EMT相關(guān)蛋白標(biāo)志物水平;核質(zhì)分離方法對(duì)lncRNA-ATB進(jìn)行定位;使用lncRNA-ATB siRNA轉(zhuǎn)染Beas-2B細(xì)胞觀察lncRNA-ATB對(duì)EMT進(jìn)程的調(diào)控作用;Affymetrix GeneChip miRNA 4.0芯片篩檢Beas-2B細(xì)胞中受lncRNA-ATB影響的潛在miRNA,qRT-PCR驗(yàn)證miRNAs水平,RT-PCR和qRT-PCR檢測(cè)lncRNA-ATB水平;使用雙熒光素酶報(bào)告基因和RNA pull-down方法驗(yàn)證lncRNA-ATB與miR-200c的結(jié)合;lncRNA-ATB siRNA和miR-200c mimic共同轉(zhuǎn)染TGF-β1處理的Beas-2B細(xì)胞,觀察其對(duì)miR-200c靶基因ZEB1和EMT的聯(lián)合抑制作用,lncRNA-ATB siRNA和miR-200c inhibitor共同轉(zhuǎn)染TGF-β1處理的Beas-2B或lncRNA-ATB高表達(dá)質(zhì)粒和miR-200c mimic共同轉(zhuǎn)染Beas-2B做功能挽救實(shí)驗(yàn),證明lncRNA-ATB通過(guò)miR-200c作用于其靶基因ZEB1調(diào)控矽肺的EMT進(jìn)程。構(gòu)建C57BL/6小鼠的矽塵誘導(dǎo)肺纖維化模型和聯(lián)合尾靜脈注射miR-200c agomir干預(yù)肺纖維化模型,觀察病理改變進(jìn)行纖維化評(píng)分,Western Blot檢測(cè)纖維化和EMT指標(biāo),免疫組化檢測(cè)膠原I表達(dá)水平,羥脯氨酸含量檢測(cè)肺纖維化程度,體內(nèi)驗(yàn)證miR-200c對(duì)矽肺的干預(yù)作用。佛波酯(PMA)誘導(dǎo)人單核細(xì)胞THP-1分化成巨噬細(xì)胞,矽塵處理巨噬細(xì)胞后ELISA檢測(cè)TGF-β1分泌情況;流式細(xì)胞分選出M2型巨噬細(xì)胞與Beas-2B細(xì)胞做共培養(yǎng),觀察Beas-2B細(xì)胞形態(tài)和指標(biāo)變化,檢測(cè)lncRNA-ATB及miR-200c水平,尋找lncRNA-ATB在矽肺進(jìn)程中的肺上皮細(xì)胞表達(dá)升高的來(lái)源。結(jié)果1.升高的lncRNA-ATB參與調(diào)控肺上皮細(xì)胞EMT進(jìn)程首先,我們?cè)贏549和Beas-2B細(xì)胞中通過(guò)分別使用0、1、2、5 ng/mL的TGF-β1處理細(xì)胞24或48 h構(gòu)建細(xì)胞EMT模型,根據(jù)細(xì)胞形態(tài)、遷移能力和EMT指標(biāo)發(fā)現(xiàn)5 ng/mL TGF-β1處理48 h細(xì)胞改變作為明顯,因此在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中選取該劑量誘導(dǎo)細(xì)胞EMT。隨后在EMT細(xì)胞模型中檢測(cè)lncRNA-ATB,發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平隨著TGF-β1處理時(shí)間和劑量的增加而升高,提示lncRNA-ATB可能參與肺上皮細(xì)胞EMT進(jìn)程。在TGF-β1處理的細(xì)胞中使用特異性siRNA敲低lncRNA-ATB,與EMT組細(xì)胞相比發(fā)現(xiàn)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)回升,間質(zhì)指標(biāo)Vimentin、ZEB1和纖維化指標(biāo)Fibronectin和α-SMA表達(dá)下降,說(shuō)明敲低lncRNA-ATB緩解了EMT進(jìn)程,證實(shí)了lncRNA-ATB對(duì)肺上皮細(xì)胞EMT的調(diào)控作用。2.LncRNA-ATB在EMT進(jìn)程中直接結(jié)合吸附miR-200c為了明確lncRNA-ATB發(fā)揮調(diào)控EMT作用的分子機(jī)制,通過(guò)核質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)尋找其潛在作用機(jī)制。結(jié)果表明lncRNA-ATB主要分布于細(xì)胞質(zhì)中,該特征是lncRNA發(fā)揮ceRNA作用的生物學(xué)保障,因此我們主要關(guān)注了lncRNA-ATB的ceRNA作用方式。通過(guò)對(duì)TGF-β1和TGF-β1+lncRNA-ATB siRNA處理的Beas-2B細(xì)胞做miRNA芯片篩選,聯(lián)合qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)變化倍數(shù)超過(guò)2倍且細(xì)胞豐度較高的7種mi RNAs,進(jìn)一步選取變化最為顯著且具有潛在lncRNA-ATB結(jié)合位點(diǎn)的miR-200c進(jìn)行下一步研究。在細(xì)胞EMT模型中發(fā)現(xiàn)miR-200c高表達(dá)對(duì)EMT進(jìn)程起到與lncRNA-ATB敲低相類(lèi)似的阻滯作用,說(shuō)明miR-200c參與肺上皮細(xì)胞EMT。生物信息學(xué)網(wǎng)站預(yù)測(cè)聯(lián)合雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)、RNA pull-down實(shí)驗(yàn)共同證明了lncRNA-ATB對(duì)miR-200c的直接結(jié)合吸附作用。3.miR-200c緩解矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化為了在體內(nèi)進(jìn)一步驗(yàn)證miR-200c參與矽肺進(jìn)程,我們通過(guò)構(gòu)建矽塵誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型,選取0、7、14、28天的小鼠肺組織檢測(cè)miR-200c水平。結(jié)果顯示隨著時(shí)間的延長(zhǎng),免疫組化發(fā)現(xiàn)膠原I水平逐漸升高,Western Blot檢測(cè)上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-cadherin表達(dá)降低,間質(zhì)指標(biāo)Vimentin、ZEB1和纖維化標(biāo)志物Fibronectin和α-SMA表達(dá)升高,與此同時(shí),miR-200c水平逐漸下降。接下來(lái)我們使用miR-200c agomir在小鼠體內(nèi)高表達(dá)miR-200c觀察其干預(yù)效果。發(fā)現(xiàn)與矽塵聯(lián)合miR-NC agomir處理組相比,矽塵聯(lián)合mi R-200c agomir成功升高了小鼠肺內(nèi)的miR-200c水平,肺組織病理切片后做HE染色及肺纖維化評(píng)分說(shuō)明miR-200c agomir成功減輕了矽塵誘導(dǎo)小鼠發(fā)生的肺纖維化程度,相關(guān)的EMT和纖維化指標(biāo)也支持該結(jié)論。4.LncRNA-ATB通過(guò)miR-200c靶向ZEB1調(diào)控肺上皮細(xì)胞EMT前期大量研究表明miR-200c可以通過(guò)靶向ZEB1這一EMT誘導(dǎo)因子3’UTR區(qū)參與調(diào)控細(xì)胞的EMT進(jìn)程。因此,我們直接聯(lián)合使用TGF-β1和miR-200c mimic分別或共同處理Beas-2B細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)高表達(dá)miR-200c之后ZEB1的mRNA和蛋白水平均明顯降低,雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)則證實(shí)了miR-200c對(duì)ZEB1的直接靶向作用。在明確了lncRNA-ATB直接結(jié)合吸附miR-200c,miR-200c靶向ZEB1的基礎(chǔ)上,通過(guò)聯(lián)合抑制和功能挽救實(shí)驗(yàn)證實(shí)其上下游關(guān)系。首先在細(xì)胞EMT模型中,單獨(dú)或聯(lián)合使用lncRNA-ATB siRNA和miR-200c mimic,結(jié)果發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB水平降低,聯(lián)合處理后miR-200c上升,對(duì)ZEB1的mRNA和蛋白水平抑制作用更為明顯,相關(guān)指標(biāo)揭示低表達(dá)lncRNA-ATB的同時(shí)高表達(dá)miR-200c對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞EMT進(jìn)程抑制最為顯著,起到聯(lián)合抑制作用。再在細(xì)胞EMT模型中單獨(dú)或聯(lián)合使用lncRNA-ATB siRNA和miR-200c inhibitor,qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-200c inhibitor可以降低lncRNA-ATB低表達(dá)對(duì)miR-200c水平的升高作用,并且聯(lián)合處理組與lncRNA-ATB siRNA單獨(dú)處理組相比,靶基因ZEB1和EMT指標(biāo)水平回升;與之類(lèi)似的是,在正常Beas-2B細(xì)胞中使用質(zhì)粒高表達(dá)lncRNA-ATB促進(jìn)EMT指標(biāo)升高,而同時(shí)使用miR-200c mimic處理后指標(biāo)回降,這些結(jié)果說(shuō)明mi R-200c作為lncRNA-ATB的下游可以回復(fù)lncRNA-ATB對(duì)EMT的促進(jìn)作用。以上結(jié)果明確了lncRNA-ATB通過(guò)miR-200c作用于其靶基因ZEB1影響肺上皮細(xì)胞的EMT進(jìn)程。5.矽塵刺激巨噬細(xì)胞分泌TGF-β1促進(jìn)肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT在矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的過(guò)程中,巨噬細(xì)胞可以分泌大量的TGF-β1在細(xì)胞微環(huán)境中發(fā)揮重要促纖維化作用。為了追溯影響肺上皮細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-ATB水平的上游來(lái)源,我們使用0~200μg/mL的SiO_2懸浮液處理PMA誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞。結(jié)果顯示150μg/mL SiO_2處理的巨噬細(xì)胞合成和分泌的TGF-β1水平最高。通過(guò)使用SiO_2處理的巨噬細(xì)胞的培養(yǎng)液上清液繼續(xù)培養(yǎng)Beas-2B細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)lncRNA-ATB水平升高,miR-200c降低,同時(shí)Beas-2B細(xì)胞發(fā)生EMT。為了確證該作用是M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌TGF-β1實(shí)現(xiàn)的,我們?cè)赟iO_2處理的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)液飼養(yǎng)Beas-2B細(xì)胞的同時(shí)加入TGF-β1抑制劑SB 431542,結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上促EMT作用完全消失,并且lncRNA-ATB和miR-200c水平回復(fù)正常。鑒于M2型巨噬細(xì)胞是分泌TGF-β1的主要巨噬細(xì)胞類(lèi)型,我們進(jìn)一步通過(guò)CD206這一M2型巨噬細(xì)胞特異性抗原分選SiO_2處理的巨噬細(xì)胞,收集篩選出的M2巨噬細(xì)胞。M2巨噬細(xì)胞與Beas-2B的共培養(yǎng)也明顯促進(jìn)了肺上皮細(xì)胞發(fā)生EMT,并且在升高lncRNA-ATB水平的同時(shí)降低miR-200c水平。這部分結(jié)果主要說(shuō)明了SiO_2作用于巨噬細(xì)胞促使其極化成為M2型巨噬細(xì)胞,分泌TGF-β1進(jìn)入細(xì)胞微環(huán)境,促進(jìn)肺上皮細(xì)胞中l(wèi)ncRNA-ATB的升高從而發(fā)揮促EMT功能。結(jié)論本研究通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明在矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化過(guò)程中,巨噬細(xì)胞在SiO_2刺激下分泌出大量的TGF-β1,TGF-β1進(jìn)入肺上皮細(xì)胞促進(jìn)lncRNA-ATB表達(dá)升高,通過(guò)結(jié)合吸附的方式降低游離miR-200c水平,釋放miR-200c的靶基因ZEB1,從而促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)肺纖維化進(jìn)程中肺上皮細(xì)胞EMT的發(fā)生發(fā)展。該課題有助于完善矽肺過(guò)程中l(wèi)ncRNA-ATB相關(guān)的具體作用分子機(jī)制和相關(guān)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R135.2
【圖文】：

采用了 TGF-β1 誘導(dǎo)的方法處理肺上皮細(xì)胞。A549 是人肺泡 II 型上皮細(xì)胞，如圖 1 所示，使用 0、1、2、5 ng/mL 的人重組 TGF-β1 處理 A549 細(xì)胞 24 或 48 h，蛋白結(jié)果檢測(cè)上皮細(xì)胞標(biāo)志物 E-cadherin，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)隨著 TGF-β1 濃度的增加和處理時(shí)間的增長(zhǎng)逐步降低，與之相法，間質(zhì)指標(biāo) Vimentin 和 ZEB1 的表達(dá)呈現(xiàn)整體上升趨勢(shì)，并且在 5 ng/mL 的 TGF-β1 處理時(shí)達(dá)到最高水平，說(shuō)明 A549細(xì)胞成功發(fā)生 EMT。然而考慮到 A549 同時(shí)也是肺腺癌細(xì)胞系，可能與正常狀態(tài)的細(xì)胞信號(hào)通路存在一定差異，因此，我們同時(shí)使用 0、1、2、5 ng/mLTGF-β1處理人正常支氣管上皮細(xì)胞系 Beas-2B 48h，得到了與 A549 細(xì)胞相類(lèi)似的結(jié)果。此外，我們還應(yīng)用 TGF-β1 處理原代的肺泡 II 型上皮細(xì)胞，EMT 指標(biāo)得到了升高作用（圖 1）。為了進(jìn)一步證明細(xì)胞確實(shí)發(fā)生了 EMT，我們還通過(guò)劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)了細(xì)胞的遷移能力（圖 2），發(fā)現(xiàn) 5 ng/mLTGF-β1 處理 48h 的 A549 和 Beas-2B細(xì)胞遷移能力增加最為明顯。因此，使用該 TGF-β1 處理劑量時(shí)間在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生 EMT。

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文Western Blot 方法檢測(cè)（A）0、1、2、5 ng/mL TGF-β1 處理 A549 細(xì)胞 24、h，（B）處理 Beas-2B 細(xì)胞 48 h 和（C）人原代肺泡 II 型上皮細(xì)胞 48 h 后adherin、Vimentin 及 ZEB1 蛋白表達(dá)水平，柱狀圖為 Image J 軟件對(duì)條帶灰度定量結(jié)果（n=3）。*P<0.05 與正常對(duì)照組比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

南京醫(yī)科大NA-ATB 的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn) lncRNA-ATB 表達(dá)水平高而升高（圖 3）。揭示了 lncRNA-ATB 可能參與了肺上皮論證這一觀點(diǎn)，我們構(gòu)建了三種針對(duì) lncRNA-ATB 的 s檢測(cè)發(fā)現(xiàn) lncRNA-ATB siRNA1 在兩種細(xì)胞系中對(duì) TB 升高的回降效率都是最高的，因此被用作后續(xù)功能驗(yàn)證

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10 霍洪麗,周瑋;吉鐵分局采石場(chǎng)矽塵作業(yè)基本情況[J];鐵道勞動(dòng)安全衛(wèi)生與環(huán)保;2000年01期

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1 馬小兵;廖唐東;孫樹(shù)勛;;矽塵對(duì)人巨噬細(xì)胞MMP-9及TIMP-1表達(dá)的體外研究[A];解剖學(xué)雜志——中國(guó)解剖學(xué)會(huì)2002年年會(huì)文摘匯編[C];2002年

2 張海鵬;王瑞;王輝;張瑋;;染矽塵大鼠克拉拉細(xì)胞蛋白和表面活性蛋白D表達(dá)變化的研究[A];中國(guó)職業(yè)安全健康協(xié)會(huì)2013年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

3 劉偉;陳娟娟;魏茂提;王世鑫;;染矽塵大鼠早期肺組織蛋白質(zhì)雙向電泳圖譜差異分析[A];天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)第29屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨首屆生物醫(yī)學(xué)工程前沿科學(xué)研討會(huì)論文集[C];2009年

4 李超;殷園園;趙霏;劉芳煒;陳瑩;陳杰;;4-1BB-ASK-1信號(hào)通路對(duì)矽塵導(dǎo)致肺纖維化的影響[A];第六屆中國(guó)毒理學(xué)會(huì)免疫毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)換屆及學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2016年

5 胡瓊;;某縣石英砂企業(yè)矽塵作業(yè)人員職業(yè)健康檢查結(jié)果[A];第十三次全國(guó)勞動(dòng)衛(wèi)生與職業(yè)病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2014年

6 楊萌;王娜;千新來(lái);吳衛(wèi)東;李海斌;姚三巧;;PolyG對(duì)染矽塵大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及機(jī)制研究[A];第六屆中國(guó)毒理學(xué)會(huì)免疫毒理專(zhuān)業(yè)委員會(huì)換屆及學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2016年

7 彭言群;葉青;;某石英砂有限公司粉塵治理措施效果評(píng)價(jià)分析[A];湖南省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)勞動(dòng)衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)委員會(huì)2010年學(xué)術(shù)交流會(huì)議論文集[C];2010年

8 張林;何艷玲;李清釗;郝小惠;袁騰;黃娜;郭菲菲;袁聚祥;白玉萍;劉楠;陳剛;袁揚(yáng);姚三巧;;MARCO介導(dǎo)的染矽塵大鼠肺細(xì)胞線粒體凋亡信號(hào)通路研究[A];中國(guó)職業(yè)安全健康協(xié)會(huì)2013年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

9 周效寶;張瑋;王瑞;劉紅軍;曲佳;;染矽塵大鼠早期單核細(xì)胞趨化因子-1和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1?變化規(guī)律研究[A];中國(guó)職業(yè)安全健康協(xié)會(huì)2013年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2013年

10 陳李祥;;銅火法冶煉粉塵危害現(xiàn)狀調(diào)查及分級(jí)管理對(duì)策[A];第七屆冶煉技術(shù)論文發(fā)布會(huì)論文集[C];2015年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 安文;怎樣預(yù)防矽肺病？[N];中華合作時(shí)報(bào);2005年

2 無(wú)為;粉塵對(duì)職工有什么危害[N];中國(guó)礦業(yè)報(bào);2000年

3 本報(bào)記者 王旭;九月 讓我們傾聽(tīng)安全的聲音[N];中華合作時(shí)報(bào);2004年

4 楊鋒 金偉 江春 楚豐;別讓粉塵偷偷進(jìn)駐你的肺[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

5 周前進(jìn)邋胡修德 陽(yáng)琳;華中科大同濟(jì)醫(yī)學(xué)院矽肺研究通過(guò)省級(jí)鑒定[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

6 呂莉;女工，關(guān)愛(ài)你自己[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前4條

1 劉易;LncRNA-ATB競(jìng)爭(zhēng)性吸附miR-200c調(diào)控EMT促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)肺纖維化的機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

2 王世鑫;二氧化硅粉塵致肺纖維化機(jī)制及早期生物標(biāo)記物研究[D];重慶大學(xué);2004年

3 吳秋云;lncRNA CHRF吸附miR-489調(diào)控MyD88和Smad3影響矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

4 劉躍偉;矽塵長(zhǎng)期暴露人群死亡率的隊(duì)列研究[D];華中科技大學(xué);2011年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 姚文茜;CDR1as通過(guò)吸附miR-7調(diào)控EMT促進(jìn)矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化[D];南京醫(yī)科大學(xué);2018年

2 嚴(yán)瑋文;miR-503通過(guò)靶向PI3K p85調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制矽塵誘導(dǎo)的肺纖維化[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

3 雷鵬;抑制性寡脫氧核苷酸對(duì)染矽塵小鼠早期炎癥的影響及其機(jī)制探討[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2013年

4 武珊珊;天津市某區(qū)矽塵危害動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與干預(yù)效果評(píng)估[D];天津醫(yī)科大學(xué);2014年

5 陳蕾;染矽塵大鼠早期肺組織差異基因表達(dá)譜及手掌參醇提取物對(duì)其影響的研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

6 燕玲;染矽塵大鼠肺泡上皮細(xì)胞誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化的研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2016年

7 王曉艷;PI3K/mTOR通路在染矽塵肺泡巨噬細(xì)胞自噬中的作用研究[D];華北理工大學(xué);2016年

8 駱辰;MMP-3在矽塵誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化中高表達(dá)及其作用機(jī)制的初步研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2014年

9 張志敏;Prxs在矽塵致肺纖維化中的作用及槲皮素的干預(yù)研究[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

10 劉萍;二氧化硅粉塵對(duì)人、大鼠CC16和SP-D的影響及其機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2008年

本文編號(hào)：2798019