【摘要】：神經(jīng)發(fā)生指的是神經(jīng)干細胞的增殖、定向遷移后分化并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系的過程。神經(jīng)發(fā)生在哺乳動物體內(nèi)特定區(qū)域終生存在,是神經(jīng)元在目標區(qū)域發(fā)揮特定功能的基礎,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育十分重要。發(fā)育期的中樞神經(jīng)系統(tǒng)容易受到環(huán)境中廣泛分布的化學物質的影響,進而造成神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育障礙。這種發(fā)育類障礙影響著數(shù)百萬的兒童,許多神經(jīng)發(fā)育類疾病,如自閉癥、癲癇等都與神經(jīng)發(fā)生的失調(diào)有關。十溴二苯醚是一種廣泛應用于紡織品、消費電子品、塑料、建筑材料和家具等的溴系阻燃劑。由于其屬于持久性有機污染物且具有神經(jīng)發(fā)育毒性,其所造成的環(huán)境污染、食物鏈污染問題以及對人類健康的影響已經(jīng)引起廣泛關注。我們建立了小鼠發(fā)育期十溴二苯醚暴露的動物模型,利用BrdU標記、綠色熒光蛋白轉染、原代神經(jīng)元培養(yǎng)、免疫組化和蛋白免疫印跡等實驗技術,在細胞形態(tài)學角度上研究了發(fā)育期母體十溴二苯醚暴露對小鼠大腦皮層神經(jīng)發(fā)生和嗅球神經(jīng)發(fā)生的影響,并給國家制定十溴二苯醚相關標準提供理論依據(jù)。主要實驗結果如下:1.利用BrdU(5-溴脫氧尿嘧啶核苷)標記和其他免疫熒光標記,我們發(fā)現(xiàn)發(fā)育期十溴二苯醚暴露影響腦室下區(qū)中B型放射狀膠質細胞的增殖,會造成神經(jīng)干細胞向神經(jīng)元分化的比例升高,進而造成干細胞池中干細胞數(shù)目的減少;2.十溴二苯醚造成嗅球顆粒細胞層中新生神經(jīng)細胞的減少,會特異性造成CalR陽性中間神經(jīng)元數(shù)目的降低;3.利用活體電轉染技術,我們發(fā)現(xiàn)腦室下區(qū)中新生神經(jīng)元在喙側遷移流中遷移時的形態(tài)受到十溴二苯醚的顯著影響,但對于神經(jīng)元遷移的速率沒有顯明顯改變。并且,神經(jīng)元在遷移至嗅球分化發(fā)育后其樹突發(fā)育程度明顯降低,分支減少;4.我們發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育期間十溴二苯醚暴露會抑制神經(jīng)元在大腦皮層的遷移,而不影響皮層神經(jīng)干細胞的增殖和分化。通過皮層神經(jīng)元原代培養(yǎng),我們發(fā)現(xiàn)十溴二苯醚抑制神經(jīng)元軸突生長發(fā)育,但對于初步發(fā)育的樹突沒有顯著影響。綜上所述,我們的研究表明發(fā)育期十溴二苯醚暴露會對小鼠嗅球及大腦皮層的神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生不利影響,并可能會造成一定的功能障礙。
【學位授予單位】：西北農(nóng)林科技大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R114
【圖文】：

圖 1-1 小鼠嗅球基本神經(jīng)網(wǎng)絡結構圖(Nagayama et al. 2014)神經(jīng)層 (olfactory nerve layer, ONL) 的嗅感神經(jīng)元 (olfactory sensory neurons) 的軸merular layer, GL) 形成突觸球 (glomerulus)。每個突觸球僅由具有同一種氣味受體軸突形成。突觸球周圍有抑制性神經(jīng)元球周細胞 (periglomerular cells, PG cells) 和短xon cells, sSA cells)。外叢狀層 (external plexiform layer, EPL) 的叢狀細胞 (tufted ce層 (mitral cell layer, MCL) 的僧帽細胞 (mitral cells) 是具有軸突的興奮性神經(jīng)元，球中接受信息，同時也與顆粒細胞層 (granule cell layer, GCL) 中的顆粒細胞 (gran觸。IPL, 內(nèi)叢狀層。Figure 1-1 Basic model of the olfactory bulb neural circuite axons of olfactory sensory neurons in the olfactory nerve layer (ONL) make synapses ulus in the glomerular layer (GL). Each glomerulus represents only one odorant ding glomerulus are inhibitory periglomerular cells (PG cells) and short axon cells (sScells in the external plexiform layer (EPL) and mitral cells in the mitral cell layer (Mry neurons, which project dendrite into a single glomerulus. And they also form syna

圖 1-2 小鼠嗅球和 SVZ 神經(jīng)發(fā)生(Ming and Song 2011)位于側腦室 (lateral ventricle, LV) SVZ 中的 B 型放射狀膠質細胞被激活后生成 C 型過度擴增細胞，進一步增值分化成為 A 型成神經(jīng)細胞，沿著喙側遷移流 (rostral migratory stream, RMS) 遷移至嗅球 (olfactory bulb, OB) ，分化成為嗅球顆粒細胞或球周細胞并與其他神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系。Figure 1-2 Neurogenesis in the SVZ and olfactory bulbIn the SVZ of the lateral ventricle (LV), type-B cells constantly give rise to neuroblasts that migrattangentially through the rostral migratory stream (RMS) to the olfactory bulb (OB), where thedifferentiate into granule cells (GCs) and periglomerular cells (PGCs) and integrate functionally witpreexisting neural circuits.1.1.1.3 嗅球中間神經(jīng)元嗅球中間神經(jīng)元是一群在哺乳動物 SVZ 中終生不斷產(chǎn)生的具有異質型的細胞群。在出生后，大多數(shù) SVZ 中新生神經(jīng)元最終遷移到嗅球的 GCL 或 GL，成為嗅球顆粒細胞或者球周細胞 (Lledo et al. 2008)。約有 50%的新生中間神經(jīng)元整合到嗅球的神經(jīng)網(wǎng)絡中，對嗅球神經(jīng)網(wǎng)絡的可塑性和嗅覺記憶起到重要作用 (Lledo et al. 2006b)。大多數(shù)嗅球中間神經(jīng)元是γ-氨基丁酸能 (GABAergic) 的抑制性神經(jīng)元，少數(shù)為多巴胺能神經(jīng)元

圖 1-3 小鼠大腦皮層神經(jīng)元的產(chǎn)生與遷移(Kwan et al. 2012)在小鼠 E11 到 E16 期間，小鼠腦室區(qū) (ventricular zone, VZ) (藍色區(qū)域) 的放射狀膠質細胞不斷有絲分裂產(chǎn)生投射神經(jīng)元。放大的部位展示了大腦皮層的有序分層 (綠色方框)。第一批分裂增殖后向皮質淺層遷移致使前皮質板 (preplate, PP) 分開，形成了皮質亞板 (subplate, SP) 和邊緣帶(marginal zone, MZ)，同時伴隨著 Cajal-Retzius 細胞的遷移。這些細胞分泌 Reelin 糖蛋白調(diào)控神經(jīng)元的遷移。晚期在 VZ 和 SVZ 中出生的神經(jīng)元通過依賴放射狀膠質細胞的蠕動式遷移方式運動至皮質板 (cortical plate, CP)。出生后，大腦皮層形成由內(nèi)向外的 6 層片層狀結構。Figure 1-3 Neurogenesis in the cerebral cortexSuccessive waves of post-mitotic projection neurons are generated between E11 and E16 in the dorsatelencephalon (cortical interneurons are not represented). A magnified area of the neocortex (boxed with green square on the coronal section) shows the sequential establishment of the adjacent cortical layers (setimeline). The first wave of projection neurons splits the preplate (PP) into a subplate (SP) and a marginazone (MZ), which also includes migrating Cajal-Retzius cells (CR). These cells release the glycoproteiReelin that serves as migration signal. Projection neurons arise from committed progenitors located in th

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本文編號：2750737