【摘要】：第一部分小于胎齡兒追趕生長特點及影響因素分析目的研究河北省廊坊地區(qū)小于胎齡兒(small for gestational age,SGA)出生后追趕生長的特點以及相關(guān)影響因素。方法以2012年1月至2013年1月在河北省廊坊市婦幼保健中心出生的新生兒為研究對象,根據(jù)出生體重分為SGA組、適于胎齡兒(appropriate for gestational age,AGA)組、大于胎齡兒(large for gestational age,LGA)組,收集出生時至2歲的隨訪資料。統(tǒng)計分析SGA出生后追趕生長特點以及相關(guān)影響因素。結(jié)果研究共納入 SGA 661 例(8.3%)、AGA 6,571 例(82.5%)和 LGA 729 例(9.2%)。SGA組2歲時矮小的比例為0.9%,與AGA組(0.6%)和LGA組(0.3%)相比無統(tǒng)計學差異。SGA追趕生長主要發(fā)生在出生后1年內(nèi),出生后6個月時SGA組身長增長速度為36.17±4.79cm/年,顯著高于AGA組(35.47±3.98 cm/年)和LGA組(34.51±4.52 cm/年),P均小于0.001;出生后12個月時,SGA組身長增長速度降至17.46±3.53 cm/年,仍高于AGA組(16.94±3.53 cm/年)和LGA組(17.03±3.60 cm/年),P均小于0.001;18個月和24個月時,三組身長增長速度無統(tǒng)計學差異。相關(guān)性分析顯示,SGA組1歲內(nèi)身長增長速度與出生體重、出生身長、Apgar評分呈負相關(guān);與胎盤重量呈正相關(guān)(r=0.116,P=0.044),而與胎兒胎盤重量比(fetal/placental weight ratio,F/P)比值呈負相關(guān)(r=-0.216,P0.001)。結(jié)論99.1%(655/661例)SGA兒童在2歲時完成追趕生長,且追趕生長主要發(fā)生在出生后1年內(nèi)。SGA追趕生長受多種因素的影響,包括出生身長、體重及Apgar評分等。SGA追趕生長與胎盤重量呈正相關(guān),而與F/P 比值呈負相關(guān),提示胎盤不適當過重不僅參與SGA的發(fā)生,還可能與SGA遠期預后相關(guān),具體機制仍需進一步研究探討。第二部分小于胎齡兒重組人生長激素治療評價及生長激素激發(fā)試驗與治療反應的相關(guān)性目的回顧性分析SGA矮小兒童重組人生長激素(recombination human growth hormone,rhGH)治療效果及對體重的影響,以及生長激素(growth hormone,GH)激發(fā)試驗與矮小患兒治療反應之間的相關(guān)性。方法回顧性收集2013年1月至2018年5月北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的45例SGA、36 例孤立性生長激素缺乏癥(isolated growth hormone deficiency,IGHD)和24例特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)患者臨床資料,分析rhGH治療后身高增長情況以及對體重的影響。根據(jù)左旋多巴GH激發(fā)試驗和胰島素低血糖GH激發(fā)試驗結(jié)果將患者分為GHD組和非GHD組,分析GH激發(fā)試驗結(jié)果與治療反應之間的相關(guān)性。結(jié)果(1)SGA組rhGH治療前平均年齡為7.6±2.9歲,骨齡為5.0±2.9歲,均低于IGHD組,但與ISS組相比無統(tǒng)計學差異。治療前SGA組身高標準差比值(standard deviation score,SDS)為-2.7±1.0,與IGHD和ISS相比均無統(tǒng)計學差異。(2)rhGH治療后三組身高增長速度均較治療前顯著提高,在治療6個月后三組身高SDS均顯著高于治療前,P均小于0.05。(3)有69例矮小患兒完善GH激發(fā)試驗,9例SGA中有3例同時合并GHD。GHD組治療第1年身高增長速度與兩種GH激發(fā)試驗峰值及曲線下面積(area under the curve,AUC)呈負相關(guān),校正性別、年齡、骨齡和體重后,仍與兩種激發(fā)試驗的AUC以及胰島素低血糖GH激發(fā)試驗峰值呈負相關(guān),r分別為-0.515、-0.623和-0.623,P分別為0.041、0.009和0.010。而在非GHD組并無此相關(guān)性。(4)SGA組rhGH治療前體重SDS為-1.8±0.9,治療3個月時增至-1.5±0.9,(P=0.014),治療6、9和12個月時也均高于治療前水平,但治療前后BMI及BMI SDS均無統(tǒng)計學差異。結(jié)論SGA患兒rhGH治療后身高SDS較治療前顯著增加;SGA可同時合并GHD,GH激發(fā)試驗有助于篩查,并可一定程度預測GHD患兒治療第1年的治療效果,但并不能預測非GHD患兒的治療效果,對于SGA和ISS患兒,有必要尋找GH/IGF-1軸以外可能造成身材矮小的病因。SGA患兒rhGH治療后隨著身高的增加,體重也明顯增加,但BMI并無統(tǒng)計學差異,具體生理調(diào)控機制及對SGA長期代謝的影響有待進一步研究。第三部分重組人生長激素治療對小于胎齡兒血清代謝組學和腸道菌群的影響目的研究rhGH治療對SGA和GHD患兒腸道菌群以及代謝組學的影響,探討SGA和GHD患兒rhGH治療后,腸道菌群變化在糖脂代謝調(diào)控中的作用。方法本研究為前瞻性觀察性研究,納入12例初治的矮小患兒,包括8例SGA和4例GHD,啟始rhGH治療后每3個月隨訪1次,隨訪至rhGH治療6個月。收集治療前后身高、體重、實驗室檢查等臨床資料,以及血清標本和糞便標本。應用超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進行血清代謝組學分析,應用16sDNA測序技術(shù)對腸道菌群進行分析。應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果(1)SGA和GHD患兒治療前體重SDS為-2.52(-3.25,-1.53),治療3個月和6個月時分別為-1.42(-1.86,-0.79)和-1.52(-1.88,-0.85),均顯著高于治療前(P0.01),但BMI SDS與治療前相比并無顯著差異。(2)rhGH治療3個月時空腹胰島素、HOMA-IR和HbA1c均較治療前顯著升高,6個月時仍顯著高于治療前,但與3個月時相比無顯著性差異。治療后脂蛋白(a)顯著升高,游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)呈增加趨勢,治療6個月時HDL-C顯著低于治療前;治療前后TC、TG和LDL-C無統(tǒng)計學差異。(3)rhGH治療3個月時血清代謝組與治療前相比并無顯著性差異,治療6個月時,脯氨�；�-羥脯氨酸和異亮氨酸-羥脯氨酸等5種二肽類代謝物較治療前顯著升高,而前列腺素D2、8-異前列腺素E1等7種脂肪�；惔x物顯著降低,此外 Estradiol-17alpha3-D-glucuronoside 等 14 種代謝物質(zhì)也顯著降低。(4)rhGH治療前后SGA和GHD患兒腸道菌群門(Phylum)水平均主要由p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria 構(gòu)成,治療前Firmicutes/Bacteroidetes 比值為1.51,治療3個月時為1.40,治療6個月時降為1.28。治療前后A1pha多樣性指數(shù)無顯著性差異,但治療6個月時Beta多樣性指數(shù)較治療前顯著下降(P0.001)。組間差異物種分析T-test結(jié)果顯示,rhGH治療6個月時較治療前有顯著變化的菌屬共52個,其中p_Firmicutes有24個,p_Bacteroidetes 有 3 個,p_Proteobacteria 有12個,p_Actinobacteria 有 9 個。LEfSe結(jié)果顯示,rhGH治療6個月后,g_Hungatella等10個OTUs顯著增加,g_Blautia和g_Anaerostipes等40個OTUs顯著減少。(5)rhGH治療后p_Firmicutes中的g Blautia進行性下降,治療前平均比例為6.8%,rhGH治療3個月時為5.6%,6個月時降至3.2%。Spearman相關(guān)分析示,HbA1c和 FFA 的變化與g_Blautia的變化呈負相關(guān)(r=-0.928,P=0.008;r=-0.943,P=0.005),校正IGF-1的差異后,FFA的變化仍與g_Blauti 的變化呈負相關(guān)(r=-0.892,P=0.042)。結(jié)論SGA和GHD矮小患兒rhGH治療后糖脂蛋白質(zhì)代謝均出現(xiàn)明顯變化,多種脂類或脂類樣代謝物質(zhì)顯著降低,其中包括前列腺素D2、8-異前列腺素E1在內(nèi)的多種花生四烯酸代謝產(chǎn)物,而脯氨酰-羥脯氨酸和異亮氨酰-羥脯氨酸等5種二肽類代謝物質(zhì)顯著升高。rhGH治療6個月后腸道菌群A1pha多樣性指數(shù)較治療前無明顯變化,但Beta多樣性指數(shù)顯著下降,變化的腸道菌群主要來自p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria。rhGH 治療后FFA的變化與g_Blautia的變化呈負相關(guān)。
【圖文】：

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院博士研究生學位論文逡逑ＳＧＡ組２歲時平均身長仍低于ＬＧＡ組（尸＜０．００１邋），但學差異。（結(jié)果見表１－１所示）逡逑童身長追趕生長特點逡逑出生后２年內(nèi)身長追趕生長主要出現(xiàn)在１歲以內(nèi)，６個月１６±４．７９ｃｍ／年，顯著高于邋ＡＧＡ邋組（３５．４７邋土邋３．９８0１１／年）和０／年），Ｐ均小于０．００１。出生后１２個月時，ＳＧＡ組身長３ｃｍ／年，仍顯著高于邋ＡＧＡ邋組（１６．９４±３．５３ｃｍ／年）和邋ＬＧ／年），尸均小于０．００１。１８個月和２４個月時，ＳＧＡ組身ＬＧＡ組相比均無顯著性差異。（結(jié)果見圖卜１）逡逑

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院博士研究生學位論文逡逑調(diào)查：飲食調(diào)查問卷、運動調(diào)查問卷。逡逑測量：身高、體重、ＢＭＩ、腰圍、上下部量、指間距上患兒測身體成分。逡逑室檢查：ＧＨ激發(fā)試驗、ＩＧＦ－１、甲狀腺功能、肝腎功能（ｆａｓｔｉｎｇ邋ｉｎｓｕｌｉｎ，邋ＦＩＮＳ）、糖化血紅蛋白（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ邋ｈｅ型半脫氛酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，，邋ＨＣＹ）、血常規(guī)等。逡逑學檢查：骨齡、鞍區(qū)核磁共振等。逡逑收集：血清標本、糞便標本。逡逑矮小邊兒篩選逡逑
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R174

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本文編號：2701698