【摘要】：由肺炎鏈球菌引起的侵襲性肺炎疾病(Invasive Pneumococcal Disease,IPD)嚴重威脅著5歲及以下兒童的生命健康,而肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的規(guī)范化接種可以有效降低IPD的發(fā)生率。本文圍繞國內(nèi)自主新研13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗(PCV13)注冊臨床試驗,在選擇市售7價肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV7)為陽性對照疫苗的前提下,根據(jù)試驗研究目的以及肺炎結(jié)合疫苗評價要點,采用序貫假設(shè)檢驗策略完成試驗的統(tǒng)計設(shè)計與樣本量估計。針對新增血清型免疫原性評價策略進行了Monte Carlo模擬研究,比較了不同評價體系對試驗全局I類錯誤和II類錯誤的影響,證實了本文所推薦的新增血清型免疫原性評價策略的可用性。與此同時,采用臨界值(Tipping-point,TP)分析方法先模擬考察不同缺失率情況下缺失數(shù)據(jù)對主要終點評價的影響,后在實證研究中加以確證。本文從試驗設(shè)計到樣本量估計,再到免疫原性終點指標評價與疫苗安全性特征刻畫,多層面展示了異價肺炎球菌結(jié)合疫苗對照試驗中試驗疫苗免疫原性及安全性信息。在驗證試驗設(shè)計與分析方法可行性的同時,亦對大樣本數(shù)據(jù)條件下發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)內(nèi)在規(guī)律進行了初步的探討,主要研究內(nèi)容及結(jié)果總結(jié)為以下幾個方面:1.采用序貫檢驗策略并且結(jié)合Bonferroni校正法,控制多重比較引起的I類錯誤α的膨脹和Ⅱ類錯誤β的消耗。對PCV13與PCV7共有的7個血清型,采用非劣效設(shè)計;當共有血清型達到研究目的后,序貫對于PCV13中新增6個血清型進行優(yōu)效性評價。針對新增血清型臨床有效性的判定,采用Monte Carlo模擬,平行比較了“直接法”與“間接法”評價方法對試驗全局I類錯誤與II類錯誤的影響,并結(jié)合兩種評價體系對樣本量需求情況給出了評價方法的使用建議。模擬及實證研究結(jié)果揭示,本文所推薦的統(tǒng)計設(shè)計方法(即“直接法”)與大多數(shù)同類試驗采用的分別以PCV7組中陽性率最低和抗體GMC最低的血清型作為陽性率比較和抗體GMC比較的基準進而執(zhí)行間接非劣效檢驗的方式(即“間接法”)相比,亦能夠?qū)σ呙缧略鲅逍瓦M行合理評價。因此,我們建議在新增血清型評價過程中,可選擇“直接法”與“間接法”相結(jié)合的方式,二者互為校正,盡可能避免出現(xiàn)判定過于保守或者過于激進的情況,力求評價結(jié)果更加合理。2.本文對基礎(chǔ)免疫前、基礎(chǔ)免后30天、加強免疫前以及加強免疫后30天四個時間節(jié)點分別進行了受試者抗體陽性率和抗體GMC水平的考察,對于基礎(chǔ)免后的時間節(jié)點額外進行抗體濃度≥1.0μg/ml的受試者比例和抗體GMC增長倍數(shù)的考察,同時對于免前抗體陰性受試者人群單獨進行上述分析,最終給出了較為詳實的免疫原性分析結(jié)果:1)研究發(fā)現(xiàn)受試人群中14型、19A型和19F型具有較高的免前抗體水平,可以認為在受試者人群中可能存在一定比例的自然感染,這與文獻報道所述中國地區(qū)引起侵襲性肺炎疾病的肺炎球菌毒株流行情況相吻合;2)綜合基礎(chǔ)免后和加強免后分析結(jié)果可以認為,本試驗中PCV13組疫苗中7個共有血清型、6個新增血清型分別通過了與PCV7組疫苗比較的非劣效和優(yōu)效檢驗;3)通過基礎(chǔ)免后采血時間點的抗體陽性率和抗體GMC水平縱向比較研究證實了,PCV13疫苗和PCV7疫苗加強劑接種的必要性。PCV13組和PCV7組受試者抗體陽性率和抗體GMC水平幾乎均在加強免疫前較基礎(chǔ)免后30天時有所下降,部分血清型(如18C型和3型)下降幅度巨大,加強免疫后又重新攀升甚至超越基礎(chǔ)免后30天水平。3.本文從不同角度分別對基礎(chǔ)免疫階段和加強免疫階段不良事件發(fā)生情況進行了組間比較分析。總體而言,新研PCV13具有與市售PCV7相似的安全性特征。尤其,在對基礎(chǔ)免疫階段不同接種劑次總不良事件發(fā)生情況進行考察時,研究發(fā)現(xiàn)隨接種程序的推進,兩組的總不良事件發(fā)生率均呈總體下降趨勢;部分征集性不良事件,如肌肉痛和局部瘙癢,第2、3劑接種后均未見相關(guān)發(fā)生記錄。4.本文采用臨界值方法考察了試驗缺失數(shù)據(jù)對主要終點結(jié)論可能產(chǎn)生的影響。為了獲得臨界值方法運用于疫苗臨床研究的總體特征,本文首先采用模擬數(shù)據(jù)考察不同缺失率情況下轉(zhuǎn)移參數(shù)的區(qū)間寬度,進而考察轉(zhuǎn)移參數(shù)與P值的關(guān)系。模擬研究發(fā)現(xiàn),數(shù)據(jù)缺失率越高轉(zhuǎn)移參數(shù)可選區(qū)間越窄,若在較高數(shù)據(jù)缺失水平下誤選過寬的轉(zhuǎn)移參數(shù)范圍,可能導致錯誤評價結(jié)論的出現(xiàn)。隨后,本文采用臨界值方法直接對實證研究中新增血清型IgG抗體濃度缺失數(shù)據(jù)對試驗新增血清型免疫原性評價的影響進行考量。實證分析結(jié)果提示,新增血清型IgG抗體濃度缺失數(shù)據(jù)尚不足以導致本研究新增血清型免疫原性主要終點評價結(jié)論的改變。本文的主要創(chuàng)新點有:1)獲得了國內(nèi)首個自主研發(fā)PCV13疫苗免疫原性及安全性評價信息,為產(chǎn)品注冊申報提供了數(shù)據(jù)證據(jù);2)采用Monte Carlo模擬研究比較探討了新增血清型免疫原性評價的不同策略,針對不同評價策略給出了相應的樣本量的估計;3)采用臨界值法分別基于模擬數(shù)據(jù)和真實數(shù)據(jù),考察缺失數(shù)據(jù)對有效性主要終點的影響,研究結(jié)果表明本次試驗中新增血清型存在的缺失數(shù)據(jù)不足以改變新增血清型免疫原性主要終點的評價結(jié)果。本文以III期臨床試驗為基礎(chǔ),從試驗設(shè)計開始全面探討肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在目標人群中免疫原性和安全性評價的方法和策略,在提供詳細試驗設(shè)計與統(tǒng)計分析過程描述的同時,對主要研究結(jié)果進行整合展示,并針對大樣本條件下發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)規(guī)律進行探索性討論,以期為后續(xù)研究提供多方位參考。
【圖文】：

逑及假設(shè)檢驗判定，，以獲得不同假定條件下Ｉ類錯誤與檢驗效能參考信息。逡逑模擬路徑概覽示意如圖２所示。逡逑直接法ＶＩ間接法逡逑二逡逑—－￣相互獨立邐ｙ￣５—逡逑／Ｘ邋＾邋Ａｘ逡逑ｐｍ３新X椦逍途�，邋ｚ邋ＰＣ｀嵄３新X椦啵本義暇逹嚵俅燦行裕穡擼В埽呔逹嚵俅燦行裕冢В皴義希玨危殄巍宸皴義希藻危懾危皺危皺義喜佑行Ъ偕柚戮菀唬懾逋瓿桑扌Ъ偕枋蒎尾行Ъ偕柚戮菀唬懾逋瓿桑扌Ъ偕枋蒎義希危卞危卞危薄五危卞五邋危危卞危保埃埃按五危族五義賢瓿蓙fＩ授焌驗邐囂完成姦｜灥驗完}0Ｊ模\b邐囂完}0＾灥逡逑間接‘全屆—Ｉ邐—間接‘全局—Ｉ邐」—間接‘全屬—Ｉ邐—間接＾全局逡逑１灥■計？邋卜~栃攏鑠

本文編號：2665258