本文關(guān)鍵詞：DNA損傷修復(fù)基因8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶OGG1調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎腦、心臟發(fā)育的易損性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一節(jié)DNA損傷修復(fù)基因ogg1調(diào)節(jié)腦發(fā)育易損性研究腦發(fā)育過程易受到氧化應(yīng)激而引起損傷,增加先天性腦發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)氧化應(yīng)激所致的損傷,機(jī)體主要有三種修復(fù)方式:1)直接修復(fù);2)堿基切除修復(fù);3)核苷酸切除,其中,DNA修復(fù)酶OGG1啟動(dòng)高度保守的堿基切除修復(fù)通路是修復(fù)氧化性DNA損傷的最主要途徑。然而,OGG1基因在腦發(fā)育中的功能及其對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制仍未明確。本研究采用斑馬魚受精卵及發(fā)育至5天的幼魚為模型,對(duì)ogg1基因的表達(dá)情況進(jìn)行可視化研究及基因調(diào)控功能分析。應(yīng)用原位雜交方法,我們發(fā)現(xiàn)ogg1在出生后17小時(shí)-48小時(shí)的胚胎腦組織中高表達(dá),尤其是在中腦區(qū)。應(yīng)用嗎啉代技術(shù),在受精卵單細(xì)胞期行ogg1基因敲除,導(dǎo)致胚胎腦部發(fā)育缺陷、腦室狹窄、神經(jīng)細(xì)胞排列紊亂、中-后腦邊界毀損以及平衡和運(yùn)動(dòng)能力異常等。這些功能障礙可通過補(bǔ)充外源ogg1 m RNA部分挽救。應(yīng)用丫啶橙染色、Brdu免疫熒光染色等方法,發(fā)現(xiàn)參與ogg1缺失所致的腦缺陷的細(xì)胞和分子事件包括:1)凋亡增加;2)增殖減少;3)神經(jīng)軸突分布和延伸異常�；蛐酒治霭l(fā)現(xiàn),ogg1缺失導(dǎo)致細(xì)胞周期、凋亡、神經(jīng)發(fā)生等通路的基因表達(dá)發(fā)生顯著改變,構(gòu)成了ogg1應(yīng)答信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。尤為重要的是,cmyb是ogg1缺失所致的DNA損傷應(yīng)答的關(guān)鍵下游基因。綜上,ogg1在腦的發(fā)育中發(fā)揮著保護(hù)性作用,該發(fā)現(xiàn)有助于探討ogg1不足所致的腦發(fā)育易損性的病因?qū)W基礎(chǔ),或可為神經(jīng)發(fā)育異常的治療提供新的策略。第二節(jié)DNA損傷修復(fù)基因ogg1保護(hù)心臟祖細(xì)胞功能的研究DNA損傷所致的基因組損傷可影響祖細(xì)胞分化,進(jìn)而損害器官形成過程,導(dǎo)致先天性疾病的發(fā)生。我們發(fā)現(xiàn)堿基切除修復(fù)通路的關(guān)鍵酶Ogg1在斑馬魚16體節(jié)期至出生后60小時(shí)的心臟富集,但其在心臟發(fā)生過程的作用目前仍不明確。因此,我們利用斑馬魚模型揭示ogg1基因在胚胎心臟發(fā)育中的作用。原位雜交發(fā)現(xiàn)ogg1主要表達(dá)在斑馬魚胚胎(16體節(jié)期)前側(cè)板中胚層、原始心管、以及之后的心肌細(xì)胞中。應(yīng)用嗎啉代技術(shù)敲減ogg1基因,應(yīng)用Tg(myl7::Ds Red2-nuc)、Tg(nkx2.5::EYFP)、Tg(myl7::EGFP)轉(zhuǎn)基因魚系,系統(tǒng)觀察了心臟的形態(tài)、搏動(dòng)節(jié)律、心肌細(xì)胞計(jì)數(shù),并運(yùn)用Brdu免疫熒光染色和p53-/-(p53M214K)轉(zhuǎn)基因魚系分析增殖與凋亡,發(fā)現(xiàn):ogg1缺失,導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷,包括:心臟長度縮短、心律不齊、心肌細(xì)胞以及nkx2.5+心臟祖細(xì)胞數(shù)量減少。Ogg1缺失所致的心臟祖細(xì)胞凋亡增加和增殖減少,可以部分解釋上述由ogg1缺失所致的心臟表型�；蛐酒Y(jié)果提示,ogg1缺失后,參與胚胎心管形態(tài)和心臟結(jié)構(gòu)的基因表達(dá)顯著改變。值得關(guān)注的是,foxh1是ogg1在心臟發(fā)育過程中對(duì)DNA損傷應(yīng)答的重要下游基因。因此,本研究也提示了ogg1基因在斑馬魚胚胎心臟祖細(xì)胞和心臟發(fā)育中的作用及機(jī)制,這些發(fā)現(xiàn)有助于對(duì)先天性心臟病發(fā)病機(jī)制的理解。
【關(guān)鍵詞】：DNA損傷修復(fù) ogg1 斑馬魚 腦發(fā)育 心臟發(fā)育
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R114
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-8
• 第一節(jié) DNA損傷修復(fù)基因ogg1調(diào)節(jié)腦發(fā)育易損性研究8-33
• 前言8-10
• 材料與方法10-20
• 結(jié)果20-29
• 分析和討論29-32
• 小結(jié)32-33
• 第二節(jié) DNA損傷修復(fù)基因ogg1保護(hù)心臟祖細(xì)胞功能的研究33-47
• 前言33-34
• 材料與方法34-37
• 結(jié)果37-43
• 分析與討論43-46
• 小結(jié)46-47
• 參考文獻(xiàn)47-54
• 綜述54-68
• 綜述一54-63
• 參考文獻(xiàn)58-63
• 綜述二63-68
• 附錄一 主要縮略詞英中文對(duì)照（按字母順利排序）68-69
• 附錄二 主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)及其意義69-70
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章情況70-72
• 項(xiàng)目與專利72
• 獲獎(jiǎng)情況72-73
• 致謝73

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  本文關(guān)鍵詞：DNA損傷修復(fù)基因8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶OGG1調(diào)節(jié)斑馬魚胚胎腦、心臟發(fā)育的易損性研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：262261