本文選題：二氧化硫(SO_2) + 空間學(xué)習(xí)記憶能力��； 參考：《山西大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：SO2是一種典型的大氣污染物,其排放的最大來(lái)源是發(fā)電廠等工業(yè)的化石燃料的燃燒和居民采暖固體燃料的燃燒,主要是煤炭的燃燒。目前,煤炭在我國(guó)能源消費(fèi)中的比例近70%之多。據(jù)報(bào)道,燃煤大氣污染物排放占中國(guó)主要能源大氣污染物排放總量的七成以上,其中SO2的排放依舊超過(guò)煙塵、氮氧化物等其他大氣污染物,由此造成的全國(guó)城市、工礦區(qū)以及居民集區(qū)大氣SO2污染普遍存在,因此長(zhǎng)期接觸低濃度SO2所引發(fā)的公眾健康問(wèn)題應(yīng)該受到廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)的研究往往更多關(guān)注在SO2對(duì)呼吸系統(tǒng)的危害；而近年來(lái)本課題組的研究發(fā)現(xiàn)SO2是一種全身性有毒大氣污染物,可通過(guò)其衍生物引起多種臟器氧化損傷和DNA損傷。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示大氣SO2污染和多種神經(jīng)退行性疾病引起的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加具有相關(guān)性,比如周期性偏頭痛、中風(fēng)和腦腫瘤等,提示SO2除了能引起我們熟知的呼吸道疾病之外,極有可能是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病的一個(gè)重要誘因。而前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究尚缺乏在神經(jīng)元突觸水平闡釋SO2誘導(dǎo)中樞神經(jīng)損傷的證據(jù)；而且眾所周知,個(gè)體暴露于空氣污染的最顯著的特征是低濃度終身暴露,而前期的相關(guān)研究多集中于流行病學(xué)資料或是高濃度SO2吸入暴露,在相對(duì)低濃度或低濃度的研究未見(jiàn)報(bào)道；尚缺乏直接證據(jù)證明人群接觸意義低濃度的SO2暴露誘導(dǎo)認(rèn)知功能損傷。因此本論文通過(guò)SO2動(dòng)式吸入染毒,使用Morris水迷宮檢測(cè)空間學(xué)習(xí)記憶能力,通過(guò)透射電子顯微鏡(TEM)觀察突觸超微結(jié)構(gòu)變化,利用RT-PCR和、Western blot技術(shù)檢測(cè)突觸可塑性相關(guān)指標(biāo)在mRNA和蛋白水平的表達(dá)改變,使用免疫組織化學(xué)切片觀察膠質(zhì)細(xì)胞的活化反應(yīng),采用酶聯(lián)免疫技術(shù)測(cè)定炎癥細(xì)胞因子的表達(dá),從整體動(dòng)物行為學(xué)、大腦組織病理學(xué)和細(xì)胞分子生物學(xué)多個(gè)層面研究了人群接觸意義低濃度的SO2污染大氣在不同濃度/時(shí)程的暴露模型下對(duì)大鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能和突觸信號(hào)途徑的影響；在此基礎(chǔ)上,闡明了MAGL特異性阻斷劑JZL184對(duì)SO2誘導(dǎo)小鼠神經(jīng)損傷的影響。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),高濃度SO2急性(1 week)暴露可引起大鼠海馬組織神經(jīng)元突軸突末梢小泡密度的增加和突觸后密度區(qū)的增厚或擴(kuò)展；上調(diào)突觸結(jié)構(gòu)標(biāo)志蛋白SYP和PSD-95的表達(dá),顯著下調(diào)即早基因Arc和突觸受體亞型(GRIA1、GRIA2、 GRIN1、GRIN2A、GRIN2B)的轉(zhuǎn)錄水平和相關(guān)蛋白激酶(PKA、PKC、p-CaMKIIa)的表達(dá),影響突觸信號(hào)傳遞和突觸可塑性。低濃度SO2亞慢性(4week)暴露誘導(dǎo)大鼠海馬組織和皮層組織神經(jīng)退行性變和膠質(zhì)細(xì)胞活化反應(yīng)增加,引起神經(jīng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性因子IL-1β、TNF-α和促炎因子COX-2、iNOS的表達(dá)顯著升高；并能通過(guò)引起海馬神經(jīng)元突觸前小泡密度減少和突觸后密度區(qū)變薄以及谷氨酸突觸受體亞型和蛋白激酶表達(dá)顯著降低,改變突觸可塑性,最終導(dǎo)致大鼠在Morris水迷宮空間記憶任務(wù)中穿越平臺(tái)區(qū)域的次數(shù)和在目標(biāo)象限的時(shí)間下降,造成大鼠空間記憶能力損傷。低濃度SO2慢性(90 d)暴露可引起和亞慢性(4 week)暴露相似的結(jié)果,通過(guò)炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)突觸可塑性變化并造成空間學(xué)習(xí)記憶能力損傷。在此基礎(chǔ)上,我們發(fā)現(xiàn)MAGL特異性阻斷劑JZL184預(yù)處理能顯著減少SO2亞慢性暴露小鼠海馬組織和皮層組織神經(jīng)退行性變和膠質(zhì)細(xì)胞活化反應(yīng),維持炎癥因子平衡；并能減少神經(jīng)元突觸受體亞型和蛋白激酶表達(dá)的下降,保護(hù)突觸可塑性的完整；提高SO2暴露小鼠的空間記憶能力,顯著增加SO2亞慢性暴露小鼠在Morris水迷宮空間記憶任務(wù)中穿越平臺(tái)區(qū)域的次數(shù)和在目標(biāo)象限的時(shí)間,表明阻斷MAGL對(duì)SO2誘導(dǎo)小鼠空間記憶損傷和炎癥反應(yīng)具有抑制作用,具有神經(jīng)保護(hù)作用。本課題實(shí)驗(yàn)結(jié)果系統(tǒng)地揭示了SO2高濃度急性暴露、低濃度亞慢性暴露和低濃度慢性暴露對(duì)大鼠大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷效應(yīng),其分子機(jī)制與大腦組織的炎癥反應(yīng)有關(guān),SO2可通過(guò)刺激炎癥反應(yīng)改變突觸結(jié)構(gòu)和信號(hào)傳遞最終導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力損傷,引發(fā)認(rèn)知功能障礙。這些結(jié)果為大氣SO2長(zhǎng)期低濃度接觸和急性污染事件所引發(fā)的大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)；為大氣SO2暴露的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)提供理論依據(jù)。本課題進(jìn)一步揭示了阻斷MAGL在SO2暴露過(guò)程中對(duì)小鼠的神經(jīng)保護(hù)作用,為SO2污染地區(qū)人群神經(jīng)系統(tǒng)的健康防護(hù)提供新思路,并為污染事件發(fā)生時(shí)的臨床治療提供理論依據(jù)。
[Abstract]:SO2 is a typical atmospheric pollutant , the largest source of emission is the combustion of fossil fuels such as power plants and the combustion of the inhabitants ' heating solid fuels , which is mainly the combustion of coal . At present , the emission of coal in China accounts for more than 70 % of the total emission of major energy air pollutants in China .
In recent years , it has been found that SO2 is a kind of systemic toxic atmospheric pollutant , and can cause multiple organ oxidative damage and DNA damage through its derivatives . The epidemiological study shows that the risk of hospitalization and death caused by the pollution of SO 2 and various neurodegenerative diseases is related , such as periodic migraine , stroke and brain tumor .
It is well known that the most significant feature of individual exposure to air pollution is low - concentration lifetime exposure , whereas earlier - related studies focus on epidemiological data or high concentrations of SO2 inhalation exposure , which are not reported at relatively low concentrations or low concentrations ;
The effects of SO 2 on cognitive function and synaptic signal pathway in the central nervous system of rats were studied by means of RT - PCR and Western blot . The effects of SO 2 on the cognitive function and synaptic signal pathway in the central nervous system of rats were studied by means of RT - PCR and Western blot .
On the basis of this , the effects of MAGL specific blocking agent JZL184 on the nerve injury of mice induced by SO2 were elucidated .
Up - regulation of the expression of SYP and PSD - 95 in the synaptic structure indicated that the transcriptional level of early gene Arc and synaptic receptor subtype , and the expression of related protein kinase , protein kinase , PKC , p - CaMKIIa , influenced synaptic transmission and synaptic plasticity . The neuroinflammatory response was induced by low concentration of SO 2 subchronic ( 4week ) exposure , which resulted in increased expression of inflammatory cytokines IL - 1尾 , TNF - 偽 and pro - inflammatory factors COX - 2 and iNOS .
In addition , we found that MAGL - specific blocker JZL184 pretreatment can significantly reduce neurodegeneration and glial activation reaction in hippocampus and cortical tissue of mice with SO2 sub - chronic exposure , and maintain the balance of inflammatory factors .
and can reduce the decrease of neuronal synaptic receptor subtype and protein kinase expression and protect the integrity of synaptic plasticity ;
The results of this study systematically reveal the effects of high concentration of SO _ 2 exposure , low concentration of sub - chronic exposure and low - concentration chronic exposure on the brain central nervous system of rats .
In order to provide a theoretical basis for the assessment of the health risks of SO2 exposure in the atmosphere , this paper further reveals the protective effect of the blocking MAGL on the mice during the process of SO2 exposure , provides a new idea for the health protection of the nervous system of the population in the area of SO2 pollution , and provides a theoretical basis for the clinical treatment when the pollution event occurs .
【學(xué)位授予單位】：山西大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R114

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1986941