本文選題：正常妊娠 + 代謝組學(xué)�。� 參考：《華中科技大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：在正常妊娠期間,為了適應(yīng)胎兒生長發(fā)育的需要,母體在糖、蛋白質(zhì)及脂類等物質(zhì)的代謝方面面臨著顯著的改變。在妊娠早期,合成代謝占主要地位,以滿足孕晚期及哺乳期機體對能量的需求。在此期間,空腹血糖和空腹胰島素水平均未發(fā)生明顯的改變,而母體對胰島素的敏感性下降。隨著孕期的進展,空腹血糖發(fā)生進行性的下降,肝臟的葡糖糖合成作用明顯增加。在孕晚期,則以分解代謝為主,表現(xiàn)為顯著的升高的胰島素抵抗及顯著降低的胰島素敏感性水平,從而導(dǎo)致孕婦體內(nèi)葡萄糖和自由脂肪酸濃度顯著的升高。此外,為了滿足孕期母體和胎兒的體重迅速增加的需要,氨基酸和蛋白質(zhì)代謝異�；钴S。尿素循環(huán)和支鏈氨基酸代謝也被明顯抑制。這些變化被認為是一種必要的、不可缺少的生理性改變。在此背景下,正常妊娠誘導(dǎo)的機體代謝組的動態(tài)變化軌跡是值得研究的課題。以往的研究,多是基于橫斷面的實驗設(shè)計,即在不同的孕期招募不同的研究對象,而個體間的差異有可能對最終的結(jié)果產(chǎn)生干擾。基于縱向隊列設(shè)計的尿液代謝組學(xué)研究還鮮有報道。本研究應(yīng)用基于UPLC-QTOFMS的非靶向代謝組學(xué)方法測定232名健康孕婦第一孕期、第二孕期及第三孕期的尿液內(nèi)源性小分子代謝物群的動態(tài)改變軌跡。同時,為了探討金屬暴露對正常妊娠母體新陳代謝的影響,本研究又應(yīng)用ICP-MS的方法檢測了這些研究對象在第一孕期、第二孕期及第三孕期的尿液金屬內(nèi)暴露整體水平。為了進一步探討金屬內(nèi)暴露與機體代謝組學(xué)改變之間的相互關(guān)系,本研究引入基于Panel data的縱向數(shù)據(jù)分析模型,表征了金屬內(nèi)暴露與氨基酸代謝產(chǎn)物之間的相關(guān)關(guān)系。第一部分基于UPLC-QTOFMS的正常妊娠相關(guān)的代謝組學(xué)動態(tài)改變研究目的：探討正常妊娠期間,健康孕婦尿液代謝組學(xué)的動態(tài)改變。方法：232名健康孕婦被納入本研究隊列,分別搜集這些研究對象的孕早期、孕中期和孕晚期尿液樣本,經(jīng)適當(dāng)處理后,應(yīng)用UPLC-QTOFMS檢測尿液代謝譜組成,應(yīng)用PLS-DA及SDSD校正等方法,篩選出隨著孕期發(fā)展而顯著改變的代謝物。然后將篩選出來的質(zhì)譜數(shù)據(jù)與HMDB、PubChem等數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行精確質(zhì)荷比比對,實現(xiàn)代謝物的理論性鑒定。并根據(jù)KEGG數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果,分析了這些代謝物的代謝網(wǎng)絡(luò),著重分析了正常妊娠誘導(dǎo)的氨基酸代謝和糖代謝網(wǎng)絡(luò)的改變。結(jié)果：健康孕婦孕早期、孕中期和孕晚期的尿液的代謝物成分顯著不同。在孕中期,有121個代謝物顯著上升,115個代謝物顯著下降；在孕晚期,有85個代謝物顯著上升,150個代謝物顯著下降。代謝通路分析進一步發(fā)現(xiàn)：在孕中期和孕晚期,分別有8個氨基酸代謝中間產(chǎn)物和8個糖代謝中間產(chǎn)物發(fā)生了顯著的改變,主要涉及到色氨酸代謝、精氨酸和脯氨酸代謝、酪氨酸代謝、谷胱甘肽代謝等經(jīng)典氨基酸代謝通路,以及胰島素抵抗、葡萄糖醛酸化、糖異生、三羧酸循環(huán)、N-糖基化、纖維素的消化與吸收等糖代謝相關(guān)代謝通路。結(jié)論：在正常妊娠的不同階段,機體的新陳代謝狀態(tài)顯著不同。這些在不同孕期顯著改變的代謝物,對于理解正常妊娠誘導(dǎo)的新陳代謝應(yīng)激機制、篩選妊娠相關(guān)的分子標志物具有重要的意義,也為妊娠相關(guān)疾病如妊娠糖尿病、妊娠期抑郁、先兆子癇等的發(fā)病機制研究提供了重要的基線資料。第二部分正常妊娠期間健康孕婦尿液中多種金屬的暴露水平的動態(tài)改變研究目的：探討正常妊娠期間,健康孕婦尿液中多種金屬的暴露水平的動態(tài)改變。方法：采用ICP-MS技術(shù)對232名健康孕婦第一孕期、第二孕期和第三孕期的尿液中Al、V、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、As、Se、Rb、Sr、Cd、Cs、Ba、Tl、Pb等16種金屬或類金屬元素進行定量檢測,并用Wilcoxon秩和檢驗比較不同孕期尿液中的各金屬含量變化的統(tǒng)計學(xué)意義。此外,用Pearson相關(guān)系數(shù)對不同孕期內(nèi)各金屬的相關(guān)性進行了探討,用|r|≥0.6和p0.05的原則來篩選各孕期內(nèi)最相關(guān)的金屬對并繪制相關(guān)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果：正常妊娠期間,健康孕婦尿液金屬暴露譜發(fā)生明顯的改變,主要表現(xiàn)在：Co元素的含量隨孕期的進展而不斷增高；V、Mn、Cu、Ba、Pb等元素的含量在第二孕期顯著上升,在第三孕期仍保持在較高的水平；Al、Fe、Zn、As、Sr、Tl等元素在第三孕期顯著上升。相關(guān)性分析顯示,Se、Cs和T1等元素與其它多種金屬元素之間有顯著的相關(guān)關(guān)系,表明正常妊娠期間金屬與金屬之間存在明顯的協(xié)同效應(yīng)。結(jié)論：單一時點的金屬暴露水平并不能準確的反映整個妊娠期間母體的金屬暴露情況；對于整個妊娠期間的金屬暴露水平,應(yīng)該采用多時點、動態(tài)的暴露數(shù)據(jù)來進行綜合評估。第三部分 基于Panel模型的正常孕期金屬暴露與典型代謝物之間的相互關(guān)系研究目的：探討正常妊娠期間,金屬內(nèi)暴露與孕婦尿液氨基酸代謝中間產(chǎn)物的相互關(guān)系。方法：根據(jù)前兩部分對健康孕婦尿液代謝組學(xué)和金屬暴露譜的檢測結(jié)果,以孕婦尿液16種金屬(Al、V、Mn、Fe、Co、Cu、Zn、As、Se、Rb、Sr、Cd、Cs、Ba、Tl、Pb)的暴露數(shù)據(jù)為自變量,以氨基酸代謝的典型中間產(chǎn)物(2-oxoarginine. 3-indoleacetonitrile、Creatinine、Indole、Indole-5,6-quinone、N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate)為應(yīng)變量進進行了panel回歸擬合。結(jié)果：根據(jù)panel回歸結(jié)果,16種金屬元素中,有7種金屬元素與氨基酸代謝中間產(chǎn)物顯著相關(guān)。主要表現(xiàn)為：Cd的暴露顯著影響了2-oxoarginine、Creatinine、Indole、 N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Co的暴露顯著影響了2-oxoarginine、3-indoleacetonitrile、 Creatinine. Indole、Indole-5,6-quinone、N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde、 N-methyltryptamine和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Cs的暴露顯著影響了N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde。Cu的暴露暴露顯著影響了Creatinine、N2-succinyl-1-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。Mn的暴露暴露顯著影響了Creatinine和N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde。T1的暴露暴露顯著影響了2-oxoarginine、Indole.N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-methyltryptamine。V的暴露暴露顯著影響了2-oxoarginine、Indole-5,6- quinone、 N2-succinyl-l-glutamic acid 5-semialdehyde和N-succinyl-1,1-2,6-diaminopimelate。結(jié)論：正常妊娠期間,Cd、Co、Cs、Cu、Mn、Tl和V等金屬的暴露顯著影響了母體的氨基酸代謝,而且,不同的金屬對母體氨基酸代謝的影響特點不同。
[Abstract]:In order to meet the needs of fetal growth and development , the metabolism of glucose and free fatty acids in pregnant women was significantly increased .
The metabolic pathways of various metals in urine of healthy pregnant women during the first trimester , the second trimester and the third trimester of pregnancy were studied by ICP - MS . The results showed that there was a significant change in the exposure spectrum of urine metal in healthy pregnant women during normal pregnancy , mainly in that the content of Co elements increased with the progress of pregnancy .
The contents of V , Mn , Cu , Ba , Pb and other elements increased significantly in the second trimester and remained at a higher level in the third trimester ;
Correlation analysis showed that there was a significant correlation between Se , Cs , T1 and other elements , indicating that there was a significant synergistic effect between metal and metal during normal pregnancy . Conclusion : The level of metal exposure at a single time point did not accurately reflect the metal exposure of the mother during pregnancy .
According to panel regression results , the relationship between exposure of metals and the intermediate products of amino acid metabolism in pregnant women was studied . The results showed that the exposure of the metal to the urine of pregnant women was significantly affected by exposure of 16 metals ( Al , V , Mn , Fe , Co , Cu , Zn , As , Se , Rb , Sr , Cd , Cs , Ba , Tl , Pb ) . Exposure to 5 - semialdehyde , N - methylpyrimidine - l - acetic acid 5 - semialdehyde , N - methylpyrimidine and N - methylinyl - 1,1 - 2,6 - dicarboxylic acid 5 - semialdehyde 路 Mn significantly influenced the exposure exposure of 2 - oxoarginine , N2 - quinolinyl - l - dicarboxylic acid 5 - semialdehyde and N - methylpenicillin . Conclusion : The exposure to Cd , Co , Cs , Cu , Mn , Tl and V significantly influenced the amino acid metabolism of 2 - oxoarginine , N - methylpheny - l - acetic acid 5 - semialdehyde .
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R114

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本文編號：1928020