【摘要】：研究背景： 近年來循證醫(yī)學(evidence based medicine)得到了迅速發(fā)展,基于meta分析的循證醫(yī)學研究結果也作為較高級別的證據來指導臨床實踐。目前,在診斷試驗評價領域,診斷試驗meta分析方法因不能滿足應用需求,而使得這一領域的研究受到關注。診斷試驗的meta分析方法目前應用最多的是RutterGatsonis(2001)提出的HSROC (hierarchical summary receiver-operator curves)模型和Reitsma等人(2005)提出的雙變量隨機效應模型(bivariate random-effects model)。 HSROC模型考慮了不同診斷界值對靈敏度和特異度的影響,是目前處理涉及不同診斷界值診斷試驗meta分析的主要方法。雙變量隨機效應模型最初主要是用于分析理論上認為實際的或者潛在的診斷界值是固定時的情況。Harbord (2007)已經證明當不考慮協變量時,上述HSROC模型和雙變量隨機效應模型是等價的。此外,診斷試驗meta分析方法還有Holling (2012)提出的PHM方法(proportional hazards model approach), Doebler (2012)提出的將基于logit變化的雙變量隨機效應模型擴展到基于tα族變換的雙變量隨機效應模型,Rucker(2010)提出的基于加權Youden的SROC (summary receiver operating characteristics)模型,另外還有基于bayes的模型,以及我系研究生劉江美于2013年提出的以加權Youden指數作為合并效應量的meta分析方法。Rutter的HSROC模型和Reitsma等的雙變量隨機效應模型是目前應用最廣的模型。上述模型普遍存在三個重大缺陷：一是診斷界值的確定過分理想化,與現實脫節(jié)；二是假設靈敏度和特異度均服從二項分布且相互獨立,與靈敏度和特異度高度相關這一事實相悖；三是僅僅利用了靈敏度、特異度信息,忽略了診斷界值及診斷指標的分布信息。 診斷界值的確定方法,有基于Youden指數也有基于ROC曲線的確定方法。其中Youden指數是靈敏度和特異度之和,它將靈敏度和特異度的重要性同等看待。但是,在臨床診斷的應用中,由于疾病的性質不同,對于靈敏度和特異度的權重要求也不同。針對這一實際問題,李丹玲和陳平雁提出了加權Youden指數,將加權Youden指數定義為Jw=2[w·SEN+(1-w)·SPE]-1其中0≤w≤1,進一步滿足了臨床應用的需求,但是將權重的確定問題留給了應用的一方。 關于加權Youden指數中權重的確定方法,Pepe (2003)和PerkinsSchisterman (2006)分別提出了基于疾病發(fā)病率和錯分類相對代價(relative costs of misclassification)的方法,但是這兩種方法中所用到的疾病發(fā)病率和相對代價在現實中都很難獲得。Rucker(2010)提出的基于加權Youden指數的SROC meta分析模型中給出了基于logistic分布的權重估計方法,但是并未經過模擬驗證。因此,關于權重的確定問題有待新方法的誕生。 研究目的： 本研究的目的：①在正態(tài)分布和logistic分布假設下,基于加權Youden指數確定最佳診斷界值的準則,建立估計靈敏度、特異度、最佳診斷界值及加權Youden指數的方差及置信區(qū)間的參數和非參數方法；②將Rucker (2010)提出的確定權重的方法推廣到更一般的情形,并用Monte Carlo方法進行驗證；③提出新的基于最大加權Youden指數的SROC模型,并通過模擬驗證。 方法： 1.參數方法采用delta法構建靈敏度、特異度、最佳診斷界值及加權Youden指數的方差及置信區(qū)間；非參數方法采用bootstrap方法構建構靈敏度、特異度、最佳診斷界值及加權Youden指數的方差及置信區(qū)間；用Mome Carlo方法驗證其正確性并比較兩種方法的優(yōu)劣。 2.理論推導,對Rucker(2010)提出的權重估計方法進行推廣,并在正態(tài)分布及l(fā)ogistic分布假設下用Monte Carlo方法進行驗證,根據理論推導給出方便的權重確定工具。 3.構建基于最大加權Youden指數的SROC模型,用模擬及實例驗證其合理性。 結果： 1、基于最大加權Youden指數診斷界值選擇及其置信區(qū)間構建 1.1參數方法 ①正態(tài)分布假設下 加權Youden指數計算公式為Jw=2[w·SEN+(1-w)·SPE]-1,其中0w1,要使加權Youden指數取得最大值等價于使w·SEN+(1-w)·SPE取得最大值,我們可以表示為使得λ·SEN+(1-λ)·SPE取得最大值。假設病人中診斷指標D～N(μD,σ2D),對照組中診斷指標H～N(μH,σ2H),則基于最大加權Youden的最佳診斷界值c為： 上式中有可能小于0,即存在無解的情況,此時加權Youden指數隨著診斷界值的變化是單調的。此時可以分成以下幾種情況：α)uDuH,b≥1,λ≥0.5,此時必然有解； b) uDuH b1,λ0.5,此時存在無解的可能,在這種無解的情況下,隨著診斷界值增大加權Youden在增大,而且此時2(1-λ)Sp的增速大于2λSe的減速； c) uDuH, b1,λ.5,此時存在無解的可能,在這種無解的情況下,隨著診斷界值增大加權Youden在減小,而且此時2(1-λ)SP的增速小于2λSe的減速； d) uDuH b≤1,λ≤0.5,此時必然有解； e) uDuH, b≥1,λ≥0.5,此時必然有解； f) uDuH, b1,λ0.5,此時存在無解的可能,在這種無解的情況下,隨著診斷界值增大加權Youden在減小,而且此時2(1-λ)Sp的減速大于2λSe的增速； g) uDuH, b1, λ0.5,此時存在無解的可能,在這種無解的情況下,隨著診斷界值增大加權Youden在增大,而且此時2(1-λ)Sp的減速小于2λSe的增速； h) uDuH, b≤1,λ≤0.5,此時必然有解。 當上式有解時,若令c1c2,則當b1時c=c2,當b1時c=c1。當b=1時, 界值c的方差用delta法推導,置信區(qū)間根據正態(tài)近似法構建。基于delta法的Var(c)可構建如下： ②Logistic分布假設下 假設病人中診斷指標D～Logistic(mD,bD),對照組診斷指標H～Logistic(mH,bH)。求使加權Youden取到最大值的c等價于求如下式子的解： 當β1,λ=0.5時,解上式可得 當β1,λ未知時,解上式可得取使得t 大于0的解,則c=mD-bDln(t)。上式也可能有兩個解,此時取選擇使得加權Youden最大的解,上式也可能存在無解的情況： a)當mDmH,λO.5時,無解情況下必然是隨著診斷界值的增高Youden單調遞減,2(1-λ)Sp的增速小于22Se的減速； b)當mDmH,λO.5時,無解情況下必然是隨著診斷界值的增高Youden單調遞增,2(1-λ)SP的增速大于22Se的減速； c)當mDmH,λ0.5時,無解情況下必然是隨著診斷界值的增高Youden單調遞增,2(1-λ)Sp的減速小于2λSe的增速； d)當mDmH,λ0.5時,無解情況下必然是隨著診斷界值的增高Kouden單調遞增,2(1-λ)Sp的減速大于22Se的增速。 當β和λ均未知時上式沒有解析解,此時利用泰勒展開法求近似解,上式左邊可以在1處進行泰勒展開,求近似解得： 取使得t*大于0的解,則c=mD-bDln(t)。 上述所有c的估計值c可以通過將λ,β,q代入各式中求得。上式同樣會出現無解的情況,此時隨著界值的變化加權Youden指數單調。 c的方差同樣采用delta法估計,置信區(qū)間構建為基于delta法的Var(c)可構建如下： 1.2非參數方法 現實應用中當我們不依賴背后的分布時,常采用基于樣本數據,計算每個樣本取值為界值時,其對應的加權Youden指數,然后選擇使得加權Youden指數取得最大值的界值。這種方法我們把它叫做最佳診斷界值的非參數估計方法。非參數方法中最佳診斷界值的方差及置信區(qū)間采用bootstrap方法構建。 第一種bootstrap (BP)方法,策略1是將原有的樣本進行重抽樣,重復B次找出第α/2及1-α/2分位數構建置信區(qū)間,可以稱之為非參數的bootstrap方法；策略2是基于樣本估算的參數,如樣本均值和標準差,從背后的分布中重新抽樣,如正態(tài)分布,模擬B次找出第α/2及1-α/2分位數構建置信區(qū)間,可以稱之為參數的bootstrap方法。策略2相比較與策略1的優(yōu)勢在于在meta分析中,當我們無法獲得原始數據時較實用。 第二種為矯正bias的bootstrap方法：bias corrected and accelerated bootstrap(BCa)。 第三種正態(tài)近似法(AN),用bootstrap重抽樣后先計算診斷界值的方差,然后基于正態(tài)近似構建置信區(qū)間。 1.3模擬研究 從模擬研究結果我們得出,基于delta法及bootstrap方法構建的診斷界值置信區(qū)間,其覆蓋率都非常接近設定的95%,可以滿足我們的應用需求。在滿足參數法條件時,參數法不論是從bias還是從MSE來評價都要大大優(yōu)于非參數法。另外我們也得出,參數法無解時模擬中采用的用樣本最大值或最小值去估計診斷界值的方法是不可行的,會增大bias。另外模擬結果還發(fā)現當靈敏度或特異度接近0或1的極端情況時非參數法失效,但有待后續(xù)進一步驗證。 總體來看,當滿足參數方法條件時我們推薦優(yōu)先選擇參數法,雖然參數法存在無解情況,但是現實應用中給靈敏度特異度設置一個下限,例如0.5,就可以避免無解情況的出現,而且也非常符合現實需求。 2、最大加權Youden指數及對應靈敏度、特異度置信區(qū)間構建 2.1參數方法 ①正態(tài)分布假設下 不失一般性,令uDuH則：根據delta法靈敏度、特異度及加權Youden指數的方差可以構建如下： 置信區(qū)間根據正態(tài)近似法可以構建為： ②Logistic分布假設下不失一般性,令mpmH則：Se=Ψ(mp-c/bD)、Sp=Ψ(c-mH/bH根據delta法靈敏度、特異度和加權Youden 指數的方差可以構建如下： 根據正態(tài)近似法可以構建置信區(qū)間為： 2.2非參數方法 當用非參數的方法選擇診斷界值時,其對應的最大加權Youden指數和相應靈敏度、特異度的置信區(qū)間均采用bootstrap方法估計。其估計策略與診斷界值估計策略相同。 2.3模擬研究 模擬結果顯示,當滿足參數法條件時,不論是靈敏度、特異度還是最大加權Youden指數,參數法的結果不論是從bias還是從MSE指標均大大優(yōu)于非參數的方法,甚至在樣本量為50時參數法都優(yōu)于非參數法在樣本量為300時的結果。用delta法構建的靈敏度、特異度還是最大加權Youden指數的95%置信區(qū)間其覆蓋率絕大多數都在93%～96%區(qū)間,其中大部分小于95%,而且隨著樣本量的增加不斷接近95%,基本滿足實際應用的需求。 靈敏度在正態(tài)分布各種參數下,非參數法估計值均偏高,但是偏高的幅度基本上都在0.05以內。Logistic分布下,當β1.5,λ=0.8時,參數法非參數法估計值均偏低,參數法結果偏低主要是受無解情況嚴重造成的,其他參數情況下參數法均能較好的估計真值,但是非參數法估計值均偏高,這與正態(tài)分布下情況相同,偏離的幅度也都在0.05以內。非參數置信區(qū)間構建中AN法普遍低于95%,BP法當樣本量較大的時候普遍大于95%,而且BP法在小樣本中尤其是權重不是0.5時,基本失效。整體來看AN法的結果較BP法更接近95%。兩種分布下都出現當真值越偏離0.5時,置信區(qū)間越偏離95%的現象。當λ=0.8時,兩種bootstrap方法均失效,也就是當靈敏度真值較大時,本次研究中均為大于90%,模擬中用到的bootstrap方法均失效,樣本量越大越明顯。 特異度在正態(tài)分布各種參數下非參數法估計值均偏高,但是偏高的幅度基本上都在0.05以內。Logistic分布下,當β0.8,λ=0.8時,非參數法估計值均偏低,其他情況下非參數法估計值均偏高,這與正態(tài)分布下情況相同,當λ=0.8時偏離的幅度大于0.3,其他情況偏離幅度都在0.05以內,主要原因是λ=0.8時特異度的真值接近0。非參數法置信區(qū)間構建中AN法普遍低于95%,BP法當樣本量較大的時候普遍大于95%,而且BP法在小樣本中,基本失效。整體來看AN法的結果較BP法更接近95%。兩種分布下都出現當真值越偏離0.5時,置信區(qū)間越偏離95%的現象。當λ=0.8時,兩種bootstrap方法均失效,也就是當特異度接近0時,模擬中用到的bootstrap方法均失效,樣本量越大越明顯。 整體來看,當靈敏度特異度接近1或0時非參數法估計均有較大偏性,模擬中用到的bootstrap置信區(qū)間構建法均失效。 最大加權Youden指數非參數法均嚴重高估,樣本量50、100時25%分位數都要大于真值,樣本量為300時25%分位數與真值接近。兩種非參數置信區(qū)間法在所有情況下均失效,當用10000次模擬結果的均值代替真值計算95%置信區(qū)間是其覆蓋率與95%接近。所以本次模擬懷疑用非參數法求加權Youden指數以及Youden指數時,其估計結果不是無偏估計,均要高于真實值。但是從診斷界值及靈敏度特異度估計結果來看,當加權Youden指數僅僅作為一個決策標準時,相應的診斷界值及靈敏度特異度能滿足實際應用的需要。 3、加權Youden指數權重估計 3.1理論推導 若用F、f和G、g分別表示病人及對照人群中診斷指標的累積分布函數和概率密度函數,則有： 其中c為使得加權Youden指數取得最大值時的診斷界值,Se和Sp為對應的靈敏度和特異度。 ①正態(tài)分布假設下 其中Φ,口分別是標準正態(tài)分布的累積分布函數和概率密度函數。 ②Logistic分布假設下 其中bD,bH分別為病人組及對照組lOgistic分布的scale；參數。 上述的計算方法均為反推的算法,即使在診斷指標不是根據最大加權Youden指數計算時,我們用這種方法也可以反推一個與其對應的權重λ。我們知道,靈敏度、特異度及加權Youden指數均可以表示成關于診斷界值c的函數,以正態(tài)分布為例,我們發(fā)現c值是關于權重λ和病人及對照組兩組的均值和標準差的函數,因此根據已知的或者根據先驗信息獲得的病人及對照組兩組的均值和標準差,我們可以構建一條權重和靈敏度、特異度及加權Youden指數的曲線,從而方便現實中不同研究者根據臨床需要選擇權重。 3.2模擬研究 正態(tài)分布下,參數法權重計算結果完全與設置的權重一致,這從整個理論推導中可以解釋,個別偏離真值的主要是無解情況下的估計方法有偏差造成的。在logistic分布下,因為參數法是根據泰勒展開求得近似解,所以并不能達到完全與真值一致,估計偏差嚴重的主要是無解情況下替代方法的偏差造成的,結果中當權重為0.8時泰勒展開近似法出現了系統(tǒng)性偏差,結合整個結果來看當膨1時權重越大這種偏差會越大,所以我們懷疑β≠1時權重越接近1泰勒展開近似性越差,但是從前兩節(jié)的模擬結果來看,這種方法在診斷界值確定及相應指標方差置信區(qū)間構建上能滿足應用需要。 非參數方法不論是在正態(tài)分布還是logistic分布假設下,當權重設置為0.5時,估計效果均較好,當權重小于0.5時估計值偏低,當大于0.5是估計值偏高,樣本量越大越接近真值。 整體來看,不論參數法還是非參數法都能滿足現實應用需要,參數法要優(yōu)于非參數法。 4、基于最大加權Youden指數診斷界值的SROC新模型 4.1模型構建 在正態(tài)分布假設下,當時,令可以推出 式子中a可以用α=Φ-1(Se)+Φ-1(Sp)估計,也可以直接用已知的分布參數估計,那么通過上式就可以構建基于最大加權Youden指數的ROC曲線,五為0時令Se為0Sp為1,λ為1時Ap為0Se為1,確定了a后令λ從0取值到1,就可以構建一條ROC曲線；而且這種方法還可以通過選擇λ不同值,在ROC上取值,相比傳統(tǒng)的ROC有其獨特的優(yōu)勢。因此我們就可以在原有的ROC曲線上添加一條權重的坐標軸。 當用于meta分析時,我們只需對a進行估計。 當文中有提供兩組均值標準差時： 當文中沒有提供兩組均值標準差時：αi=Φ-1(Sei)+Φ-1(Spi) 當b≠1時,最佳診斷入靈敏度和特異度的計算公式,我們同樣可以得到權重對靈敏度特異度的表達式,構建ROC曲線,但是上面計算診斷界值c的式子存在無解的情況,此時權重不能取遍整個(0,1)區(qū)間,但是可以考慮給靈敏度、特異度設定一個下限,然后繪制部分與權重對應的ROC曲線,也就是權重的坐標軸只是(0,1)區(qū)間中的某個子集。 當用于meta分析時,我們很容易可以得出也就可以構建模型β·scD+scH=α。然后對每個研究的α、β的估計值做meta分析。 當文中有提供兩組均值標準差時： 當文中沒有提供兩組均值標準差時： 式子中權重的估計借鑒Rucker的策略,將雙變量隨機效應模型合并后的靈敏度和特異度代入權重計算公式中計算,這里的β可以用其他研究β的合并值估計,當完全沒有信息時令β=1。 對于每個研究的權重,提出兩種方法： 方法一：考慮要將有提供均值和標準差的跟只有靈敏度和特異度的區(qū)別對待,根據各個研究的樣本量,提出如下簡易的權重設置方法： 當有均值標準差信息時： 當沒有均值標準差信息時：wi=（1/TPi+1/FNi+1/TNi+1/FPi）-1 方法二：逆方差法 假設b=1時： 當文中有提供兩組均值標準差的情況時： 當文中沒有提供兩組均值標準差的情況時： Var(αi)采用基于參數bootstrap法的AN法估計,假設健康人組服從標準正態(tài)分布,則病人組服從均值和標準差分別為αi和1的正態(tài)分布,然后可模B次,計算每一次的αb=Φ-1(Seb)+Φ-1(Spb),求Var(α)。 假設b≠1時： 當文中有提供兩組均值標準差情況時： 利用delta法 當文中沒有提供兩組均值標準差的情況時： Var(αi),Var(βi)采用基于參數bootstrap法的AN法估計,假設健康人組服從標準正態(tài)分布,則病人組服從均值和標準差分別為αi,β的正態(tài)分布,這里αi用每個研究的估計值,β用上述方法一合并后的估計值而且只能用匯總的估計值,然后可模擬B次,利用估算出的權重λ,計算每一次的和αb=βbΦ-1(Seb)+Φ-1(Spb),求Var(α),Var(β)。這里需要說明的是bootstrap中用到的β必須為匯總的β,因為在正態(tài)分布下當樣本量固定時方差越小對應樣本均值和標準差的變異越小,所以當改用每個研究的βi時,βi越小其對應的方差就越小,也就造成βi在用逆方差方法合并時其對應的權重就越大,結果使得β的估計值嚴重偏小。 根據估計出的α,β就可以繪制我們新提出的融合權重在內的SROC曲線。 4.2模擬研究 從模擬結果來看,權重設置方法一雖然不能估算異質性τ,但是從α和β的估算來看要比方法二要穩(wěn)定,除了均值和標準差均已知的情況之外,其他情況下方法二MSE都要大于方法一,尤其是方法二中的bootstrap估計結果造成很多極端值得產生,β估計值中極端值現象尤為嚴重。當完全基于各研究提供的均值和標準差來做meta分析時,我們可以看到,方法一方法二的估計效果都很理想,從bias及MSE來看要遠遠優(yōu)于其他情況下結果,在這種情況下推薦使用方法二,因為方法二bias和MSE均比方法一小,而且可以估算異質性。當數據中只有靈敏度和特異度時,方法一提供的方法可以有效估計,但是目前有很多方法可以處理這樣的數據,所以不推薦使用本文提供的方法,因為方法一只能估計匯總效應量,而方法二bootstrap方法計算耗時。當數據是兩種數據的混合時,我們看到不管是方法一還是方法二,均值標準差的應用都大大降低了bias和MSE,所以從這一方面來講利用分布參數信息是很有必要的,在這種情況下我們推薦使用方法一,其相比方法二從模擬結果來看要穩(wěn)定,bias相差不大但MSE要小很多。從模擬結果我們發(fā)現當診斷界值為隨機產生時,用本文提供的方法也可以合理估計結果。 綜上我們推薦,當數據中均值和標準差均已知時使用本文提出的方法二,當各個研究只提供靈敏度、特異度的信息時可以使用HSROC模型,當兩種數據匯合時,目前來講使用本文提供的方法一較好,方法二在這種情況下需要進一步改進。 結論： 本研究創(chuàng)造性地建立了基于加權Youden指數確定最佳診斷界值及其置信區(qū)間的方法,同時建立了對應的靈敏度、特異度及加權Youden指數的置信區(qū)間估計方法。本研究提出了基于加權Youden指數的操作性較強的靈敏度和特異度的權重確定方法,方便了加權Youden指數的使用。基于我們的推導,我們創(chuàng)新性的建立了新的SROC模型,相比現有模型它能更充分利用各研究中提供的均值、標準差及診斷界值的信息,提高參數估計的精度和檢驗效能。
【圖文】：

健康人中均服從logistic分布的變量X。我們進一步假設經變換后的變量JiT在病人中的期望大于在健康人中的期望，如下圖1-2所示。則X在健康以及病人中的分布函數可以表示為如下公式（1-1):Pr(X < XI healthy) - —~l + e'd (1-1)Pr(X < XI disease)=——1 + e其中《>0，y5>0。X在病人及健康人中期望值的差值為郵’其在兩人群中標準差的比值為l/yff。當0^1時表示病人中X的變異程度比健康人大，當時相反。圖1中給出的是0<化1的情形。若用C表示診斷界值，則根據公式(1-1)得 c-e、(c+/)及 logit(FPR) =-c,同理可得 logit(7Pi?)=a-加，可以表示為<Hogit(FPi?)=-c、ij=logit(TPR)=Orfic。從中我們進一步可以得出tj = (X + (1-2)根據Rutter & Gatsonis的叫法，我們把a叫做精確度參數（accuracyparameter), yS叫做比例參數或者對稱性參數（scale or asymmetry parameter)。如果，1，則基于公式（1-2)可以推導出其對應的ROC對稱

undifferentiated arthritis)這類高危病人預測其患風濕性關節(jié)炎的診斷研究為例，從其原文中可提取原始數據為下表2-4，直方圖見圖2-3。從直方圖中我們可以看出，兩組數據基本服從正態(tài)分布，因此我們根據正態(tài)分布下的計算方法分別用參數法和非參數法計算,計算結果見下表2-5及2-6。從表2-5及2-6結果可以看出參數法和非參數法計算結果很接近，結合應用背景，考慮到此CPR應用中更關注特異度，則根據計算結果，我們選擇權重小于0.3時可以使得特異度在90%以上，，小于0.1時可以使特異度達到98%以上。表2-4 兩組CPR得分原始數據 Score RA(?=175) Non-RA(w=387)0 0 i1 0 82 0 423 0 584 6 785 13 736 22 637 38 378 33 169 36 610 17 511 8 012 1 013 1 014 0 0Mean±Sd 7.760±1.771 4.682±1.88930
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R-03

【共引文獻】

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5 王寅中;釓塞酸二鈉的臨床應用研究—對肝臟惡性腫瘤診斷價值的Meta分析及對肝細胞期適宜延遲時間的初步探討[D];蘭州大學;2014年

6 林金鳳;糞便鈣衛(wèi)蛋白檢測對炎癥性腸病活動度的診斷效能的Meta分析[D];南方醫(yī)科大學;2014年

本文編號：2702528