本文關(guān)鍵詞：小型豬ENU誘變建立內(nèi)耳Mondini畸形耳聾模型的初步研究

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【摘要】：耳聾，作為最常見的感覺功能障礙類疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量并帶來極大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。各種聽力損失中，遺傳性耳聾占很大比重，出生的先天性聾兒中約20%可發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳畸形。其中，，Mondini畸形是人類最常見的耳蝸畸形，其影像學(xué)特征為耳蝸螺旋僅1圈半，底轉(zhuǎn)基本正常，中轉(zhuǎn)和頂轉(zhuǎn)融合成為一囊狀頂，多合并大前庭水管，也可不合并前庭畸形等其它異常。目前，Mondini畸形的致病基因、致聾機制等尚未明確，對其導(dǎo)致的耳聾多通過人工耳蝸植入治療，尚無基因治療、干細(xì)胞治療等相關(guān)研究報道，對此有必要建立Mondini畸形的動物模型，有助于我們深入了解Mondini畸形的致病基因、病理生理改變、致聾機理等，以便針對該病給予更好的預(yù)防措施及治療手段。 本課題組實驗前期通過乙基亞硝基脲（N-ethyl-N-nitrosourea，ENU）化學(xué)誘變標(biāo)準(zhǔn)化實驗用巴馬小型豬的方法獲得一白色耳聾突變小型豬，并建立豬家系。通過對該家系進行外觀表型、聽力表型、內(nèi)耳形態(tài)學(xué)研究等全面評估，獲得以下結(jié)果：(1)利用突變的白色耳聾小型豬作為建系公豬，家系已傳3代共174頭，其中F2代個體136頭，突變個體與正常個體數(shù)量比接近1:1，同時各個性狀在不同性別間分布無差異，提示其遺傳模式符合孟德爾單基因常染色體顯性遺傳。(2)家系所有個體進行ABR檢查，測聽結(jié)果示外觀正常個體聽力均正常，白色突變個體均為雙耳極重度聾，提示白化表型與耳聾表型伴隨出現(xiàn)，兩者聯(lián)系緊密，考慮為單基因致病，但尚不能排除多基因互相作用等其他可能。(3)對該小型豬家系個體進行影像學(xué)檢查、內(nèi)耳大體形態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)耳聾個體有耳蝸畸形，特征類似于人類單純Mondini畸形。(4)內(nèi)耳火棉膠HE染色切片觀察，該家系耳聾豬耳蝸螺旋器結(jié)構(gòu)畸形，毛細(xì)胞發(fā)育不良。(5)該家系耳聾豬Mitf基因未篩查出突變，排除該基因突變致聾。 綜上，我們認(rèn)為本課題組首創(chuàng)一Mondini畸形小型豬模型及其家系，為Mondini畸形的進一步研究提供了寶貴的生物材料。后期的實驗中，我們將對該Mondini畸形耳聾小型豬模型進行外顯子組測序等深入研究，繼續(xù)尋找致病基因及進行家系遺傳驗證，并利用動物模型詳細(xì)分析突變基因的生理功能、致聾機制等。我們的目的是能獲得一個遺傳背景清楚、生物學(xué)特性明確的Mondini畸形大型哺乳動物模型，為人遺傳性耳聾的致病機理研究、臨床治療及藥物篩選等提供重要生物工具。
【關(guān)鍵詞】：遺傳性耳聾 Mondini畸形 小型豬模型 MITF基因
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R764.43;R-332
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• Abstract9-11
• 中英文縮略詞表11-12
• 前言12-16
• 參考文獻13-16
• 第一部分 Mondini 畸形小型豬模型家系構(gòu)建及表型遺傳分析16-25
• 一、材料16-17
• 二、實驗方法17-18
• 三、實驗結(jié)果18-21
• 四、討論21-22
• 五、小結(jié)22-23
• 參考文獻23-25
• 第二部分 Mondini 畸形小型豬家系聽力學(xué)及內(nèi)耳形態(tài)研究25-40
• 一、材料25-27
• 二、實驗方法27-31
• 三、實驗結(jié)果31-35
• 四、討論35-37
• 五、小結(jié)37-38
• 參考文獻38-40
• 第三部分 Mondini 畸形小型豬模型候選致病基因突變篩查40-47
• 一、材料40-41
• 二、實驗方法41-42
• 三、實驗結(jié)果42-44
• 四、討論44
• 五、小結(jié)44-45
• 參考文獻45-47
• 研究總結(jié)及展望47-50
• 一、研究總結(jié)47
• 二、研究展望47-50
• 文獻綜述50-58
• 參考文獻55-58
• 附錄58-59
• 碩士在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及申請的專利59
• 碩士在讀期間參加的學(xué)術(shù)會議59-60
• 致謝60-61

【參考文獻】

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本文編號：559728