背景:Fc受體是一種膜結合糖蛋白,是聯系細胞免疫和體液免疫的樞紐,在許多免疫反應和炎癥過程的啟動和調節(jié)中起著關鍵作用。Behcet病(Beh?et’s disease BD)和Vogt-小柳原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome VKH)是我國發(fā)病率較高的兩種葡萄膜炎“頑癥”。目前發(fā)病機制尚未完全明確,免疫遺傳學方面的研究進展對理解該病的發(fā)生發(fā)展有著重要的影響。FC受體基因單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms SNP)和多種慢性炎癥及自身免疫性疾病相關,但其整個家族基因的遺傳多態(tài)性與BD和VKH的之間的聯系尚未闡明。目的:本研究旨在探討Fc受體家族基因單核苷酸多態(tài)性在中國漢族人群中與Behcet病及VKH綜合征之間的相關性。方法:本研究根據以往的文獻報道選取了FC基因家族中的23個單核苷酸基因多態(tài)性位點,分別納入中國漢族人群中眼部Behcet病患者1022人、VKH綜合征患者467人及正常對照組1803人。運用Sequenom MassARRAY?平臺和PCR-RFLP方法以及Taq Man?SNP基因分型技術對這23個SNP位點進行分型比較,以期找到Fc基因家族中同Behcet病和VKH綜合征相關的陽性位點。之后通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(real-time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)檢測不同基因型正常人外周血單個核細胞(peripheral blood mononuclear cell PBMC)中致病基因的mRNA表達水平,酶聯免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay ELISA)評價不同基因型健康人外周血上清中細胞因子的表達水平。結果:在關于Behcet病的第一階段研究中發(fā)現FCGR3A基因rs428888位點的CC基因型頻率在Behcet病患者中顯著降低(Pc=2.02×10~( 2),OR=0.551),CT基因型頻率在Behcet病中顯著高于對照組(Pc=2.02×10~( 2),OR=1.814)。其他22個SNPs經統(tǒng)計和Behcet病沒有相關性。第二階段擴增樣本實驗后,統(tǒng)計分析進一步肯定了前期結果。兩階段合并數據分析顯示FCGR3A基因rs428888位點的CC基因型和C等位基因頻率在Behcet病患者中顯著低于正常對照(Pc=1.96×10~(-7),OR=0.527;Pc=7.22×10~(-7),OR=0.554),CT基因型頻率在Behcet病患者中顯著增高(Pc=1.96×10~(-7);OR=1.897)。第三階段功能研究顯示正常人外周血PBMCs中,rs428888 CT型個體FCGR3A mRNA表達顯著高于CC基因型個體(P=0.005)。在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激的PBMCs中,rs428888位點CT基因型個體中MCP-1,IL-1β和TNF-α的表達較CC基因型個體的表達顯著升高(P=0.034;P=0.025;P=0.04)。在關于Fc受體家族基因同VKH綜合征相關性的研究中未發(fā)現陽性位點及致病基因,故實驗終止于第一階段,未進行后續(xù)步驟。結論:我們發(fā)現FCGR3A基因的rs428888位點多態(tài)性與中國漢族人Behcet病有遺傳易感性,可能通過調節(jié)FCGR3A基因的mRNA表達水平來影響其發(fā)病。
【學位單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R773
【部分圖文】：

圖 1.1 采用本實驗數據對所選 FCGR3A 的 SNPs 作連鎖不平衡分析熱圖.1 Heatmap illustrate linkage disequilibrium (LD) between the five SNPs of FCusing our own data.CGR3A/rs428888 不同基因型 FCGR3A/rs428888 對 FCRNA 表達的影響述階段的實驗結果提示與 Behcet 病遺傳易感相關。我們采集了 20血樣，提取 DNA 進行了陽性位點的基因分型；分離 PBMC 細胞，提A，檢測了不同基因型個體 FCGR3AmRNA 的表達。Real-time PCRGR3A/rs428888 的 CT 基因型個體在未刺激的 PBMCs 中，FCGR3A 表達較 CC 基因型個體顯著升高（P=0.005）見圖 1.2；對于不同性

rs428888不同基因型對FCGR3AmRNA表達的影響

33圖 1.3 rs428888 不同性別對 FCGR3A mRNA 表達的影響的 PBMCs 中，rs428888 不同性別對 FCGR3AmRNA 表(男性= 15 ；女性= 5 )Figure 1.3 The influence of gender on FCGR3A expressiosion of FCGR3A in unstimulated PBMCs from rs428888 different gender. (male：n = 15 , female：n = 5 )

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本文編號：2834955