【摘要】：年齡相關(guān)性白內(nèi)障是多因素疾病,流行病學(xué)顯示遺傳背景和環(huán)境因素各占一半比重,特定的遺傳背景(基因缺陷)將增加年齡相關(guān)性白內(nèi)障的易感性。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study,GWAS)是目前研究多因素疾病的有力工具,因此前期利用GWAS進行年齡相關(guān)性白內(nèi)障易感基因的篩查,發(fā)現(xiàn)了KPNA4基因(karyopherin alpha 4)上2個SNP位點p10-4,提示KPNA4基因與年齡相關(guān)性白內(nèi)障的高度相關(guān)性,可能為其新的疾病易感基因。在importin α 3蛋白與晶狀體上皮細胞衰老功能和機制探索中運用Western-Blot技術(shù)檢測importin α 3蛋白水平變化;并在細胞凋亡的功能及機制研究中,運用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)使晶狀體上皮細胞過表達KPNA4,通過Western-Blot、細胞免疫熒光等生物學(xué)技術(shù)檢測該基因過表達引起的分子水平的影響及其與凋亡蛋白間的相互作用。研究發(fā)現(xiàn)importin α3蛋白是細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運蛋白,與晶狀體上皮細胞衰老及凋亡的調(diào)控機制有相關(guān)作用,通過轉(zhuǎn)運p53蛋白,進而啟動了 p53介導(dǎo)的凋亡信號通路。采用KPNA4特異性敲除的穩(wěn)定斑馬魚系,通過免疫組化及透射電鏡技術(shù)發(fā)現(xiàn)KPNA4特異性敲除的斑馬魚晶狀體中央有異常蛋白聚集形成的混濁區(qū)域并且晶狀體細胞內(nèi)線粒體數(shù)目增多,體積增大,證明KPNA4基因?qū)τ诎變?nèi)障的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用,為今后更深入的對importinα 3蛋白作用機制的研究提供了有力的理論基礎(chǔ),為深入研究年齡相關(guān)性白內(nèi)障的發(fā)病機制提供了較好的方向。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R776.1
【圖文】：

區(qū)域內(nèi)有異常蛋白聚集。（見圖３．７．２）逡逑Ａ：邋５６ｈｐｆＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚晶狀體免疫組化圖；Ｂ：邋５６ｈｐｆ野生型斑馬魚疫組化圖，藍色：0＆。丨；綠色：丨１１＾0１＾１１0１３蛋白；紅色：？５３蛋白，圖示５６ｈｐｆＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚晶狀體中央?yún)^(qū)域有異常蛋白聚集。逡逑圖邋３．７．２逡逑結(jié)論：ＫＰＮＡ４－ＫＯ斑馬魚與同時期野生型斑馬魚相比晶狀體細胞間縫隙增細胞形態(tài)不規(guī)則，排列較為紊亂，晶狀體上皮細胞內(nèi)線粒體數(shù)目明顯增多，腫脹增大，晶狀體中心區(qū)域有異常蛋白聚集，進一步證明ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白可能是導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)生的機制之一。由此可以得出，ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白對于體細胞的正常形態(tài)及生理功能具有關(guān)鍵的作用。逡逑綜上所述，ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白在人晶狀體上皮細胞受到氧化應(yīng)激時表達增多ｐ５３也隨之增加，但是由于ｉｍｐｏｒｔｉｎ邋ａ邋３蛋白增加引起的ｐ５３增加的具體機希［有進一步研究＿。ｐ５３增多后入核增多，進而啟動ｐ５３介導(dǎo)的一系列凋亡機制

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