本文選題：聽覺器官 + 爆炸沖擊波損傷��； 參考：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2013年博士論文

【摘要】：在身體各器官中，聽器由于其結(jié)構(gòu)和功能，是對(duì)沖擊波損傷最為敏感的器官[1,2]，在遭受沖擊波暴露時(shí)極易受到損害，常導(dǎo)致長(zhǎng)期的耳聾、耳鳴等后遺癥。致傷初期對(duì)各種爆炸物的致傷效能的判斷、傷情的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和合理的處理措施往往對(duì)預(yù)后產(chǎn)生顯著的影響。然而由于爆炸物種類的不同、爆炸環(huán)境的復(fù)雜性以及人體各個(gè)器官對(duì)沖擊波的耐受程度的差異使爆炸沖擊傷的傷情多樣而復(fù)雜。聽器雖是對(duì)沖擊波損傷最為敏感的器官，但其傷情往往被其他癥狀所掩蓋，在較為危重的情況下，治療和處理措施主要集中于生命支持的器官和系統(tǒng)。因此早期如何準(zhǔn)確快速地評(píng)價(jià)聽器損傷的傷情，及時(shí)地采取合理有效的處理措施成為預(yù)防和治療聽器爆震傷的重點(diǎn)和難點(diǎn)[3-5]。 在聽器沖擊波損傷的預(yù)防和處理中，早期對(duì)傷情的準(zhǔn)確評(píng)估和處理十分重要。而對(duì)于各種爆炸物和爆炸環(huán)境的致傷效能和因素的判斷可以對(duì)傷情評(píng)估提供重要參考。以往的評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)中由于中耳傷情，尤其是鼓膜傷情較為敏感并易于檢查，成為評(píng)測(cè)的重要指標(biāo)。然而近年來(lái)許多學(xué)者對(duì)鼓膜穿孔在聽器損傷評(píng)估中的有效性提出了質(zhì)疑。究其原因在于鼓膜個(gè)體差異較大，人員在爆炸現(xiàn)場(chǎng)中的位置、面向以及防護(hù)設(shè)備及措施等均對(duì)鼓膜傷情產(chǎn)生影響。但由于缺乏更好的指標(biāo)與方法，在爆炸現(xiàn)場(chǎng)的初步傷情評(píng)估中，鼓膜損傷依然是重要的評(píng)估指標(biāo)。在此情況下，除了對(duì)傷者傷情的評(píng)測(cè)，對(duì)致傷武器的致傷效能評(píng)估顯得非常重要，然而由于現(xiàn)代武器的發(fā)展，以及作戰(zhàn)環(huán)境的變化，人員防護(hù)的進(jìn)步，武器的致傷效能評(píng)估也趨于復(fù)雜。在各種損傷的生物效應(yīng)評(píng)測(cè)中目前依然主要采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)存在與人體結(jié)構(gòu)差別大，個(gè)體差異性明顯、結(jié)果不穩(wěn)定、檢測(cè)成本高、操作復(fù)雜費(fèi)時(shí)等影響因素。因此如何找到更可靠、有效及簡(jiǎn)便的替代方法成為目前急需解決的問(wèn)題。 在聽覺器官的爆炸沖擊波損傷中，目前研究多集中于即時(shí)發(fā)生的中耳及內(nèi)耳結(jié)構(gòu)損毀，雖然對(duì)于距離爆炸點(diǎn)較近或者受到高強(qiáng)度爆炸物致傷的傷者來(lái)說(shuō)，耳部的解剖結(jié)構(gòu)破壞對(duì)于聽覺器官的損傷是明顯的，但這時(shí)往往伴隨有全身其他部位、器官和系統(tǒng)的損傷，處理的重心也需要集中到重要的生命支持器官上，而此時(shí)聽覺器官損傷的恢復(fù)程度相對(duì)也比較有限，并且對(duì)于整個(gè)爆炸環(huán)境來(lái)說(shuō)受到中輕度沖擊波致傷的患者相對(duì)更多，對(duì)于這些傷者聽覺器官的損傷相對(duì)更加明顯。因此對(duì)這些傷者的傷情評(píng)估和處理中聽覺器官的損傷就顯得比較重要。以往的研究中通過(guò)對(duì)聽器爆炸傷的回顧性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)傷者的初步傷情檢測(cè)結(jié)果往往與后期的病情不一致，中耳結(jié)構(gòu)的損傷也與聽覺功能的損失不符，對(duì)于這些情況的出現(xiàn)許多研究者都提出了自己的假說(shuō)，但都說(shuō)明了在聽覺器官的爆炸沖擊波損傷中除了即時(shí)發(fā)生的結(jié)構(gòu)破壞外同時(shí)也有其他的因素影響其病理過(guò)程。對(duì)這些影響因素的深入研究對(duì)于聽覺器官的爆炸沖擊波的致傷機(jī)理和病理過(guò)程的充分了解具有十分重要的意義。近年來(lái)在聽覺器官的臨床病理學(xué)研究的發(fā)展也促進(jìn)了噪音性耳聾和聽器沖擊波損傷的研究，也有不少學(xué)者提出許多新的理論，其中代謝因素在內(nèi)耳損傷中的作用也越來(lái)越受到重視，但對(duì)于耳蝸局部代謝十分重要的耳蝸循環(huán)功能由于受到檢測(cè)核研究方法的限制，其在例如沖擊波致傷條件下的耳蝸急性損傷中的作用依然沒有一致看法。在以往的研究中認(rèn)為耳蝸循環(huán)對(duì)于耳蝸的局部環(huán)境的穩(wěn)定和生理功能的維持具有十分重要的意義，而耳蝸的微血管系統(tǒng)不僅給耳蝸的局部代謝提供能量，排除代謝廢物，而且對(duì)于保持內(nèi)外淋巴液的離子濃度差和局部張力等均具有十分重要的作用。同時(shí)由于耳蝸的局部血液循環(huán)系統(tǒng)與其他器官系統(tǒng)具有明顯差異，無(wú)論在微血管的結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)特征等均有自身的獨(dú)特之處。耳蝸局部的微血管缺少平滑肌細(xì)胞，也缺乏腎上腺素能神經(jīng)的支配，因此交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用較微弱，同時(shí)由于缺乏有效的側(cè)枝循環(huán)，代償能力較差，耳聽覺系統(tǒng)生理活動(dòng)較為活躍，氧耗量較高，因此對(duì)于缺血、缺氧的耐受能力較低。這也是耳蝸循環(huán)障礙在許多耳蝸病損中成為主要的發(fā)病機(jī)制的原因之一。而在耳蝸局部的循環(huán)調(diào)節(jié)中，一氧化氮（NO）被認(rèn)為是關(guān)鍵的調(diào)控因子，作為一種重要的血管舒張因子，NO通過(guò)NO/cGMP途徑可以明顯減弱由于ATP激活的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的升高。在各種刺激條件下，多種細(xì)胞均可合成NO以調(diào)節(jié)耳蝸生理和血液供應(yīng)。NO對(duì)耳蝸血流的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)耳蝸側(cè)壁的血管（血管紋血管）進(jìn)行調(diào)節(jié)，從局部血管的分布密度來(lái)看這種調(diào)節(jié)是較為快速和有效的。在爆炸沖擊波致傷條件下各種細(xì)胞代謝活動(dòng)的增加以及內(nèi)環(huán)境的紊亂對(duì)于血液供應(yīng)也比較高，而這時(shí)保持耳蝸局部血流的穩(wěn)定也尤為重要，耳蝸由于較強(qiáng)的自我調(diào)節(jié)能力，此時(shí)的血流變化也將直接影響到耳蝸的病理變化過(guò)程。 在聽覺器官爆炸沖擊波的損傷評(píng)估中，由于沖擊波能量集中，作用時(shí)間短，爆炸環(huán)境往往較為復(fù)雜，因此傷情判斷難以全面。以往的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要是鼓膜和中耳的結(jié)構(gòu)性破壞，以及對(duì)聽覺功能的簡(jiǎn)單檢測(cè)結(jié)果。由于這些標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)際應(yīng)用中常常造成對(duì)傷情判斷的遺漏和偏差，越來(lái)越多的研究者對(duì)其有效性提出了質(zhì)疑。然而由于對(duì)聽覺器官的爆炸沖擊波損傷的病理過(guò)程和致傷機(jī)理研究目前多停留于局部組織的結(jié)構(gòu)性損毀和功能性變化，在局部代謝等方面的了解仍然不夠深入。而研究中所采用的動(dòng)物模型雖然較為成熟，但針對(duì)性不強(qiáng)。而在致傷后的處理和治療方法上多是憑經(jīng)驗(yàn)，并且往往集中在創(chuàng)傷治療的常規(guī)處理，不僅缺乏針對(duì)性，并且治療效果也不能確定。 細(xì)胞損傷在機(jī)體的生理過(guò)程和病理變化往往是重要環(huán)節(jié)，在聽覺器官中，內(nèi)耳各種細(xì)胞的損傷也是各種聽覺系統(tǒng)病變的基礎(chǔ)，其中感覺上皮細(xì)胞和初級(jí)神經(jīng)元細(xì)胞由于承擔(dān)著神經(jīng)沖動(dòng)的產(chǎn)生和傳輸?shù)闹饕?zé)任，其活性細(xì)胞數(shù)量和細(xì)胞正常功能的保持對(duì)于維持正常的聽覺功能至關(guān)重要。其中內(nèi)耳毛細(xì)胞在基底膜上的分布特點(diǎn)與感知聲波的頻率特性密切相關(guān)，而與之保持神經(jīng)聯(lián)系的耳蝸神經(jīng)元擔(dān)負(fù)著神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)中轉(zhuǎn)站的作用。因此對(duì)于內(nèi)耳毛細(xì)胞的損傷規(guī)律和分布特點(diǎn)的了解對(duì)于耳蝸病理研究十分重要。而在內(nèi)耳的病理學(xué)研究中，耳蝸循環(huán)障礙與氧化損傷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡等病理過(guò)程密切相關(guān)。以往研究表明在耳蝸組織結(jié)構(gòu)中的各種細(xì)胞對(duì)缺血缺氧的耐受能力也有較大的差異，其中最為敏感的是內(nèi)毛細(xì)胞，因此感覺細(xì)胞損傷也成為耳蝸循環(huán)障礙對(duì)其聽覺功能的影響的重要機(jī)制。在聽覺系統(tǒng)的損傷和疾病中細(xì)胞凋亡作為細(xì)胞損傷的重要機(jī)制越來(lái)越受到重視，其中感覺細(xì)胞和初級(jí)神經(jīng)元細(xì)胞也成為研究的重點(diǎn)。以往研究表明在聽覺系統(tǒng)的各種損傷和疾病中，雖然發(fā)病機(jī)制和病理過(guò)程各不相同，但均有細(xì)胞凋亡參與其中，因此對(duì)聽覺細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞在病理過(guò)程中凋亡發(fā)生的機(jī)制和調(diào)控因素的了解在預(yù)防和治療聽覺器官損傷和疾病中的作用也成為了研究者的共識(shí) 本課題針對(duì)目前聽器爆震傷評(píng)估方法研究中存在的個(gè)體差異性大、評(píng)測(cè)方法復(fù)雜、成本較高等情況，采用室溫固化型羥基硅膠制成各種力學(xué)參數(shù)與活體鼓膜較為接近的人工鼓膜，并研制了相應(yīng)的檢測(cè)裝置，從而使對(duì)各種爆炸物和爆炸環(huán)境致傷效能的評(píng)測(cè)更加簡(jiǎn)便和準(zhǔn)確。為檢測(cè)耳蝸微循環(huán)變化及其對(duì)聽覺功能的影響，本課題采用了小當(dāng)量爆炸物（160mg黑索金，RDX）作為爆炸源，應(yīng)用針式激光多普勒血流儀、聽覺誘發(fā)電位儀等，觀察了聽器爆震傷后耳蝸微循環(huán)及其聽覺功能的變化，并同時(shí)檢測(cè)了沖擊波峰壓值及持續(xù)時(shí)間等參數(shù)。探討了沖擊波能量與耳蝸微循環(huán)變化和聽覺功能損傷之間的關(guān)系。為對(duì)比不同致傷因素對(duì)耳蝸循環(huán)及功能的影響，本課題同時(shí)檢測(cè)了強(qiáng)噪音條件下耳蝸循環(huán)和聽覺功能的變化。為進(jìn)一步探討耳蝸微循環(huán)變化的調(diào)控機(jī)制與影響因素，本實(shí)驗(yàn)建立了耳蝸微循環(huán)的調(diào)控動(dòng)物模型，采用小劑量NOS抑制劑：L-NAME耳蝸圓窗注射后觀察微循環(huán)在爆震傷后變化趨勢(shì)的改變，并以人工外淋巴液作為對(duì)照。同時(shí)觀察了NOS在耳蝸中的分布及變化，并采用TUNEL法觀察了不同情況下耳蝸毛細(xì)胞的凋亡情況，探討耳蝸微循環(huán)變化在聽覺功能損傷中的意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在該沖擊波強(qiáng)度范圍內(nèi)中耳及內(nèi)耳的解剖結(jié)構(gòu)均有輕度至中度的損傷，即使在最遠(yuǎn)的距離動(dòng)物聽覺功能也有較為明顯的損害。在全省循環(huán)沒有明顯影響的情況下耳蝸局部血流呈現(xiàn)先增加后恢復(fù)的相對(duì)短暫變化，該變化與沖擊波強(qiáng)度密切相關(guān)，引起耳蝸血流變化的閾值約35kPa，低于該強(qiáng)度的沖擊波對(duì)耳蝸的血流沒有明顯影響。在局部應(yīng)用相同劑量NOS抑制劑15min后暴露于中低能量爆炸沖擊波（前面實(shí)驗(yàn)證明該范圍的沖擊波可引起耳蝸血流的增加）后，耳蝸血流的增加趨勢(shì)受到抑制并較應(yīng)用前的正常灌流水平減少，說(shuō)明通過(guò)局部應(yīng)用NOS抑制劑對(duì)耳蝸的局部血流血流具有明顯的抑制效果，同時(shí)也可有效抑制沖擊波引起的耳蝸血流增加，與此抑制相對(duì)應(yīng)的是聽覺損傷的明顯加重，雖然在正常未致傷條件下局部小劑量NOS抑制劑的注射及產(chǎn)生的循環(huán)抑制對(duì)聽覺功能沒有明顯影響，然而在沖擊波致傷條件下L-NAME組的聽覺損失卻與人工外淋巴組相比更為明顯，表明了耳蝸血流在致傷后的增加對(duì)聽覺功能的保護(hù)作用，同時(shí)也提示除了中耳及內(nèi)耳的結(jié)構(gòu)性損傷，耳蝸循環(huán)變化在聽器沖擊波損傷病理過(guò)程中的作用。而免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示NOS在耳蝸局部的廣泛表達(dá)，并在微血管系統(tǒng)和耳蝸神經(jīng)節(jié)局部有相對(duì)集中的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了與耳蝸血流變化相對(duì)應(yīng)的NOS在沖擊波致傷后耳蝸表達(dá)的增強(qiáng)，以耳蝸底回和頂回最為明顯，這也與耳蝸血管分布結(jié)果相一致，同時(shí)圖像分析結(jié)果表明爆炸沖擊波致傷后耳蝸局部的NOS表達(dá)與CBF變化相一致。以上結(jié)果均提示了NO在耳蝸沖擊波致傷后血流變化中的調(diào)控作用。耳蝸細(xì)胞凋亡檢測(cè)結(jié)果表明了沖擊波致傷內(nèi)外毛細(xì)胞、支持細(xì)胞、血管紋緣細(xì)胞和耳蝸神經(jīng)元均有不同程度的凋亡，以外毛細(xì)胞較為明顯。在凋亡細(xì)胞的分布上，約靠近圓窗細(xì)胞的凋亡發(fā)生率越高，這也說(shuō)明了在耳蝸沖擊波損傷中，，細(xì)胞的凋亡對(duì)聽覺的影響更多的集中于高頻聽力水平。而NOS的局部應(yīng)用更加重了耳蝸細(xì)胞的凋亡，在凋亡細(xì)胞的分布上，耳蝸底回和頂回增加明顯，此結(jié)果與免疫組織化學(xué)顯示的NOS分布情況相一致。該結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了耳蝸循環(huán)功能在聽器沖擊波致傷后的病理發(fā)展和損傷進(jìn)程中的作用。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明在聽覺器官的沖擊波致傷效能致傷后的傷情評(píng)估中，除了中耳及內(nèi)耳的結(jié)構(gòu)性損傷外還應(yīng)該結(jié)合循環(huán)功能的因素。由此也可以認(rèn)為耳蝸局部循環(huán)的障礙將會(huì)加重爆炸沖擊波對(duì)聽器的損害，而由于耳蝸微血管解剖分布的特點(diǎn)，耳蝸循環(huán)調(diào)節(jié)功能的障礙更多的體現(xiàn)于耳蝸兩端，及底回和頂回，對(duì)應(yīng)于高頻聽力和低頻聽力，因此由循環(huán)障礙導(dǎo)致的聽覺功能損傷也較多地表現(xiàn)為以上兩部分聽力，這也造成了這種損傷在平時(shí)難以發(fā)現(xiàn)。這也解釋了在聽器爆炸沖擊波損傷中部分傷者的聽覺損傷在很多年之后才被發(fā)現(xiàn)。而本實(shí)驗(yàn)中L-NAME組的毛細(xì)胞凋亡分布情況也與梅尼埃病、老年性聾等以循環(huán)障礙為主要發(fā)病原因的聽覺損傷特點(diǎn)相一致，均表現(xiàn)為聽閾的低頻高頻損失較多的M型聽力曲線。該結(jié)果也提示我們?cè)诒▊颊叩膫闄z測(cè)和評(píng)價(jià)中，除常規(guī)檢查外還應(yīng)特別注意傷者的循環(huán)功能，同時(shí)對(duì)于聽力學(xué)檢查，除常規(guī)的語(yǔ)言頻率檢查外，對(duì)于高頻和低頻聽力也應(yīng)該一并檢查，以免對(duì)于由于循環(huán)造成的聽器損害造成遺漏。而本實(shí)驗(yàn)中建立的耳蝸局部循環(huán)調(diào)控動(dòng)物模型也為將來(lái)的耳蝸循環(huán)生理和病理研究提供有效的模版。本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也為沖擊波損傷的評(píng)測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)提供了新的參考，同時(shí)也為聽器爆震傷的預(yù)防和治療方法以及藥物的選擇提供新的思路。 本課題研究的主要結(jié)果和結(jié)論如下： 1.體外人工鼓膜檢測(cè)裝置各項(xiàng)物理參數(shù)和對(duì)沖擊波的傳導(dǎo)與耐受能力與人體鼓膜較為接近，具有較高的實(shí)用意義。 2.爆炸沖擊波致傷后耳蝸局部血流呈現(xiàn)先增加后恢復(fù)的相對(duì)短期的變化過(guò)程，該血流變化與沖擊波強(qiáng)度具有明顯的量效關(guān)系，引起耳蝸血流變化的沖擊波強(qiáng)度閾值約35kPa。 3.爆炸沖擊波致傷后的耳蝸血流增加對(duì)聽覺功能具有一定的保護(hù)作用，NOS抑制劑在耳蝸的局部應(yīng)用對(duì)耳蝸血流在沖擊波致傷致傷后的變化有明顯的抑制作用，該抑制將會(huì)加重聽覺功能在爆炸沖擊波作用后的損傷。 4. NOS在爆炸沖擊波致傷后的耳蝸表達(dá)明顯增強(qiáng)，與耳蝸血流變化相一致，結(jié)合NOS抑制劑的作用說(shuō)明NO血流變化中具有重要的調(diào)控作用。本實(shí)驗(yàn)不僅為耳蝸循環(huán)病理研究提供了新的動(dòng)物模型也為聽覺器官臨床防治的藥物選擇提供了新的思路。 5.沖擊波致傷后耳蝸細(xì)胞凋亡率明顯增加，并與沖擊波強(qiáng)度變化具有顯著相關(guān)性。對(duì)耳蝸血流的抑制將會(huì)加重耳蝸感覺細(xì)胞和神經(jīng)元的凋亡，其分布與NOS分布相一致，說(shuō)明耳蝸血流變化對(duì)耳蝸細(xì)胞損傷的影響。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R764

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