本文選題：內(nèi)耳　切入點(diǎn)：殼聚糖　出處：《山東大學(xué)》2010年博士論文

【摘要】： 第一部分 殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠內(nèi)耳局部給藥的研究研究目的：目前臨床上,糖皮質(zhì)激素已應(yīng)用于多種內(nèi)耳疾病的治療,然而由于血-迷路屏障的存在,全身給藥途徑造成其在內(nèi)耳中的吸收與分布受到限制,為達(dá)到內(nèi)耳組織間隙中的有效藥物濃度,需使用較大的治療劑量,易引發(fā)藥物對(duì)全身的毒副作用。因此學(xué)者們一直在尋求內(nèi)耳局部給藥的解決方案。經(jīng)鼓膜注射的方法雖然顯現(xiàn)出一定的優(yōu)越性,但這種給藥方法的治療效果不確定,存在很大的個(gè)體差異。所以開發(fā)一種新的內(nèi)耳局部給藥系統(tǒng),使其能夠可控、持續(xù)且有效地釋放治療因子至內(nèi)耳已成為耳鼻咽喉科領(lǐng)域的一項(xiàng)前沿課題。當(dāng)前研究探索可生物降解的殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)攜帶及釋放地塞米松進(jìn)入內(nèi)耳的特性,及其治療內(nèi)耳疾病的可行性。 實(shí)驗(yàn)方法：本研究包括體外實(shí)驗(yàn)與動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)兩部分。體外實(shí)驗(yàn)：探討體外環(huán)境中,殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠在7天的期間內(nèi)釋放地塞米松曲線及其與凝膠分解之間的關(guān)系。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：地塞米松凝膠直接注射于小鼠圓窗龕,術(shù)后定期采集外淋巴液及血漿樣本,并通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定樣本中的地塞米松含量,以評(píng)價(jià)藥物的釋放曲線。同時(shí),我們還采用聽覺腦干反應(yīng)評(píng)估了該凝膠系統(tǒng)以及注射凝膠的手術(shù)過程是否會(huì)對(duì)模型小鼠的聽覺功能產(chǎn)生影響。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：該研究建立的殼聚糖-磷酸甘油-地塞米松凝膠在室溫環(huán)境下配制后為可注射的液態(tài),在37℃的體溫環(huán)境下,經(jīng)過15-20分鐘后,即轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢闪鲃?dòng)的半固態(tài),非常適宜于內(nèi)耳局部給藥。體外實(shí)驗(yàn)：地塞米松凝膠在7天中,釋放了接近一半的地塞米松總藥量。最初的24小時(shí)中,地塞米松的釋放量較多,達(dá)到總藥量的35.17%,在接下來的幾天內(nèi),藥物逐漸呈緩慢釋放趨勢(shì),并且藥物的釋放與凝膠的降解保持一致。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：地塞米松凝膠圓窗龕局部注射后,在外淋巴液中可以持續(xù)7天檢測(cè)到高藥物濃度水平,其濃度遠(yuǎn)大于血漿中的藥物濃度,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小鼠模型的聽力在術(shù)后第2天,受到一定程度的影響,以低頻為主；而在術(shù)后第10天時(shí),聽力即恢復(fù)正常,與術(shù)前的聽力閩值相比沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 研究結(jié)論：該研究建立的殼聚糖—磷酸甘油-地塞米松凝膠系統(tǒng)證實(shí)能夠在圓窗龕單次注射后超過7天的期間內(nèi),持續(xù)可控地釋放地塞米松至小鼠內(nèi)耳,并形成顯著的高外淋巴液藥物濃度。地塞米松的釋放與凝膠的分解具有直接的關(guān)系。圓窗龕的開放過程是安全的微創(chuàng)手術(shù)操作,對(duì)內(nèi)耳功能沒有顯著影響。這些結(jié)果均強(qiáng)有力地說明殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)適用于作為一種創(chuàng)新性的緩釋可控內(nèi)耳局部給藥載體,提出了一種內(nèi)耳局部給藥的新思路,對(duì)改進(jìn)傳統(tǒng)給藥方法,提高內(nèi)耳疾病的治療效果做出了有意義的探索。 第二部分 殼聚糖-磷酸甘油凝膠應(yīng)用于慶大霉素內(nèi)耳局部給藥的試驗(yàn)研究 研究目的：經(jīng)鼓膜注射慶大霉素已在世界范圍內(nèi)應(yīng)用于梅尼埃病的治療,但是,這種方法最大的缺點(diǎn)是治療效果及出現(xiàn)聽力損失的幾率存在巨大的個(gè)體差異。其原因在于藥物經(jīng)鼓膜直接注射至中耳后,不能準(zhǔn)確地控制與圓窗膜接觸的藥量,從而導(dǎo)致能擴(kuò)散入內(nèi)耳的藥物劑量在個(gè)體之間存在巨大的差異。為克服現(xiàn)有方法的局限,建立一種安全有效并且方便的給藥模式,使其能夠在單次應(yīng)用后,即可持續(xù)緩慢地釋放慶大霉素至內(nèi)耳,我們擬探索殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)應(yīng)用于慶大霉素內(nèi)耳局部給藥的可能。當(dāng)前研究通過與傳統(tǒng)鼓室內(nèi)注射的對(duì)照,探索殼聚糖-磷酸甘油-慶大霉素凝膠在小鼠圓窗龕局部注射后,緩釋慶大霉素至內(nèi)耳的能力,及其對(duì)耳蝸、前庭系統(tǒng)功能的影響。同時(shí),我們對(duì)比分析了該凝膠系統(tǒng)在攜帶慶大霉素與不攜帶任何藥物兩種狀態(tài)下的超微結(jié)構(gòu)及元素組成,以期更好地理解其特性。 實(shí)驗(yàn)方法：體外實(shí)驗(yàn)：采用環(huán)境掃描電子顯微鏡及能量色散X射線光譜的方法,分析殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)在攜帶慶大霉素與不攜帶任何藥物兩種狀態(tài)下的超微結(jié)構(gòu)及元素組成特點(diǎn)。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：慶大霉素采用殼聚糖-磷酸甘油凝膠系統(tǒng)攜帶或傳統(tǒng)經(jīng)鼓膜直接注射的方法應(yīng)用于小鼠中耳,術(shù)后定期采集外淋巴液及血漿樣本,并通過液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定樣本中的慶大霉素含量,以評(píng)價(jià)藥物的釋放曲線。同時(shí),我們還采用聽覺腦干反應(yīng)及垂直轉(zhuǎn)鼓試驗(yàn)評(píng)估術(shù)前術(shù)后的聽覺及前庭系統(tǒng)功能,對(duì)比這兩種不同的給藥途徑對(duì)小鼠模型內(nèi)耳功能的影響。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：體外實(shí)驗(yàn)：環(huán)境掃描電子顯微鏡及能量色散X射線光譜分析結(jié)果顯示空白凝膠與攜帶慶大霉素的凝膠在超微結(jié)構(gòu)與元素組成方面存在一定差異。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：兩種慶大霉素給藥方法在小鼠外淋巴液中產(chǎn)生了完全不同的藥物釋放曲線。慶大霉素凝膠注射組的藥動(dòng)學(xué)曲線呈明顯的緩釋特性,在第一天到第三天達(dá)峰值,并呈平臺(tái)期,此后4天,呈線性趨勢(shì)逐漸下降。而經(jīng)鼓膜注射組藥動(dòng)學(xué)曲線則在第一天達(dá)到峰值濃度之后,急劇下降。兩組資料中,血漿中慶大霉素濃度均明顯低于外淋巴液的藥物濃度�？瞻啄z的應(yīng)用對(duì)內(nèi)耳功能沒有明顯影響。在注射相同劑量的40μg慶大霉素之后,采用凝膠的方法可以造成顯著的平衡功能異常,同時(shí)沒有明顯的聽力損失；而采用經(jīng)鼓膜注射的方法對(duì)前庭和聽覺功能均沒有造成任何顯著的改變。 研究結(jié)論：該研究建立的殼聚糖-磷酸甘油-慶大霉素凝膠系統(tǒng)證實(shí)可以持續(xù)、有效地釋放慶大霉素至內(nèi)耳,并且個(gè)體之間的一致性很好；注射藥物的手術(shù)過程安全可靠,對(duì)內(nèi)耳功能沒有顯著影響。慶大霉素凝膠系統(tǒng)相比傳統(tǒng)經(jīng)鼓膜注射,表現(xiàn)出其優(yōu)秀的特性,為提高梅尼埃病的治療效果提供了一種新的方法和思路,做出了有意義的探索。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2010
【分類號(hào)】：R764

【引證文獻(xiàn)】

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1 臧惠迪;程曉杰;李陽;李敬;陳西廣;;殼聚糖/α,β-甘油磷酸凝膠微球的制備及性質(zhì)研究[J];中國(guó)海洋大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版);2012年09期

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本文編號(hào)：1714234