本文選題：原發(fā)性先天性青光眼　切入點：基因　出處：《廣州醫(yī)學院》2011年碩士論文

【摘要】：研究背景: 青光眼是世界性的第二大致盲性眼病,全世界受累人數(shù)約為6千7百萬人。其中,約10%的患者為雙眼盲。在中國,青光眼也是成年人致盲的主要原因之一。根據(jù)發(fā)病原因的不同,青光眼可分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼兩種。原發(fā)性青光眼又可主要區(qū)分為三類:原發(fā)性先天性青光眼、原發(fā)性開角型青光眼和原發(fā)性閉角型青光眼。 原發(fā)性先天性青光眼(primary congenital glaucoma,PCG)是一種好發(fā)于嬰幼兒的遺傳性致盲性眼病,是先天性青光眼中最為常見的類型,男女發(fā)病率比例約為2.7:1,多為散發(fā),治療效果較差,并最終導致視神經(jīng)受損、萎縮而致盲,無法再次復明。該病多同時或先后累及雙眼。被認為是由于前房角特別是小梁網(wǎng)的先天發(fā)育異常,導致房水的正常排流過程受阻,造成眼壓病理性升高以及眼球的解剖結(jié)構(gòu)和生理功能隨之受到損害或破壞的一種嬰幼兒性青光眼,它也被稱為原發(fā)性嬰幼兒性青光眼或嬰幼兒型青光眼。PCG發(fā)病年齡一般在3歲以內(nèi),是嬰幼兒青光眼中最見的類型,大約每1萬個活產(chǎn)兒中有一個患該型青光眼。對于3歲以前的兒童,由于角鞏膜可塑性比較大,因此,3歲前即有眼壓病理性升高,患兒常有典型眼角膜、眼球變大的表現(xiàn),擴張變大的眼球類似牛的眼球,故也稱其為牛眼(Buphthalmos)。在排除其它眼部和全身異常后,青少年或成人的牛眼表現(xiàn)可作為PCG的診斷依據(jù)之一。當患兒出現(xiàn)一側(cè)眼睛或雙眼角膜直徑12mm或角膜出現(xiàn)哈氏紋、眼壓2lmmHg或出現(xiàn)視杯/視盤比值改變,并有溢淚、畏光、視力下降、牛眼等臨床表現(xiàn)時,排除其它先天異常后可確診為PCG。 PCG的發(fā)病率依地域和人群不同而不同:在西方國家的發(fā)病率約為1:10,000,印度東南部的安得拉邦發(fā)病率要高一些,約為1:3300,沙特阿拉伯為1:2500,羅馬的斯洛伐克人為1:1250,在以色列貝都因人的發(fā)病率高達1:1200,在我國,關(guān)于PCG的人群研究數(shù)據(jù)相對較少見,至今未見我國PCG的發(fā)病率等人群數(shù)據(jù)的報道。 對于PCG的發(fā)病原因和機制,到目前為止,共報道了三個與原發(fā)性先天性青光眼相關(guān)的基因座GLC3A、GLC3B、GLC3C,但是僅在GLC3A上找到了一個致病相關(guān)基因CYP1B1,并認為CYP1B1基因與原發(fā)性先天性青光眼有著密切的聯(lián)系。對CYP1B1基因與PCG的相互關(guān)系進行研究為揭示原發(fā)性先天性青光眼致病基因,在分子層面找尋PCG的致病原因提供線索,也為PCG的病因?qū)W研究帶來了希望和光明。目前關(guān)于PCG的研究主要都是國外學者們完成的,研究表明:CYP1B1基因編碼細胞色素P4501B1,是導致PCG的最主要原因。在國內(nèi),PCG相關(guān)報道尤其是關(guān)于PCG和CYP1B1基因的研究報道較為少見,因此,研究中國人PCG患者與PCG致病相關(guān)基因CYP1B1基因的關(guān)系具有重要意義。 目的: 1.運用高分辨率熔解曲線方法檢測CYP1B1基因高頻變異區(qū)域; 2.廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列的獲取及其序列特點分析,對于我們了解中國廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列及其特點,掌握正常人CYP1B1基因基礎(chǔ)數(shù)據(jù)十分重要。該數(shù)據(jù)的獲取將為廣東地區(qū)人群CYP1B1基因的研究提供正常人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù),為CYP1B1基因與相關(guān)疾病特別是PCG的相關(guān)研究提供基礎(chǔ)正常參照數(shù)據(jù),對篩選CYP1B1基因疾病相關(guān)變異提供正常對照對照,為探討CYP1B1基因與PCG之間的關(guān)系奠定基礎(chǔ); 3.在廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因序列的基礎(chǔ)上,找尋PCG患者CYP1B1基因除熱點突變區(qū)域以外的可能的與PCG疾病相關(guān)的基因變異位點。 材料及方法: 1.抽取外周靜脈血制備基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(Polymerase chain Reaction,PCR)及高分辨率熔解曲線方法(High-Resolution Melting, HRM)對CYP1B1熱點突變區(qū)域進行篩查。對所篩查片段進行直接測序,以驗證HRM的檢測結(jié)果; 2.采用聚合酶鏈反應對正常對照CYP1B1全基因進行擴增、測序、序列拼接、同源對比性分析、多系列比對分析、變異位點歸納,為中國廣東地區(qū)漢族CYP1B1基因變異引起PCG發(fā)病提供對照; 3.采用聚合酶鏈反應對PCG患者CYP1B1全基因進行擴增、測序、序列拼接、同源對比性分析、多系列比對分析、變異位點歸納,從基因整體上分析CYP1B1的基因特性,找尋中國PCG患者在基因上的致病線索。 結(jié)果: 1.在46.2%(6/13)的PCG患者中發(fā)現(xiàn)7種不同的CYP1B1變異,其中3種為新檢測出的變異:g.2862G→T(Q159H),g.6549A→G(N377D),g.6598G→A(S393N);4種已報道過的變異:g.2527C→G(R48G),g.2740G→T(A119S), g.6589G→A(R390H), g.6767C→T(D449D)。7種變異均位于編碼區(qū),g.2527C→G(R48G),g.2740G→T(A119S),g.2862G→T(Q159H)位于第二外顯子,g.6549A→G(N377D),g.6589G→A(R390H),g.6598G→A(S393N)g.6767C→T(D449D)位于第三外顯子。在正常對照中未檢測到g.2862G→T(Q159H),g.6549A→G(N377D),g.6589G→A(R390H),g.6598G→A(S393N)。 2.本次正常對照CYP1B1全基因掃描共發(fā)現(xiàn)24種CYP1B1基因變異,且絕大部分位于非編碼區(qū),只有2種(g.2740G㧐T、g.6983T㧐C)位于CYP1B1編碼區(qū)。其中g(shù).6983T㧐C目前在國內(nèi)外文獻中未見報道。g.1274T㧐C,g.1385C㧐T位于側(cè)翼,g.2123G㧐A,g.2373C㧐T位于第一內(nèi)含子,這四種變異位點在其他人種的CYP1B1全基因變異中均有過報道。g.7162A㧐G及g.7533G㧐A位于第三外顯子,但不編碼蛋白質(zhì)。剩余16種CYP1B1變異全部位于第二內(nèi)含子。 3.在PCG病例組共發(fā)現(xiàn)134種CYP1B1基因變異。變異位點分析詳見討論。 結(jié)論: 1.⑴在46.2%(6/13)的PCG患者中發(fā)現(xiàn)7種不同的CYP1B1變異,均位于編碼區(qū),其中3種為目前國內(nèi)外文獻均未見報道過的變異;⑵g.2527C→G(R48G),目前在國內(nèi)外均報道為CYP1B1基因SNPs位點。我們不排除該變異與中國廣東地區(qū)漢族PCG發(fā)病存在相關(guān)性的結(jié)論。 2.⑴獲取廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因的基礎(chǔ)數(shù)據(jù);⑵序列分析表明:廣東地區(qū)漢族正常人CYP1B1基因共發(fā)現(xiàn)24種基因變異位點,其中17種在國內(nèi)外文獻中未見報道。這24種CYP1B1基因變異位點不引起PCG。 3.⑴在PCG病例組共發(fā)現(xiàn)134種CYP1B1基因變異;⑵排除18種可致CYP1B1基因結(jié)構(gòu)或功能異常的變異位點,尚有116種未能確定是否會導致PCG發(fā)病;
[Abstract]:......
【學位授予單位】：廣州醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R775

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本文編號：1666786