本文選題：遺傳性耳聾　切入點(diǎn)：GJB2基因　出處：《中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院》2011年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：耳聾基因診斷的誕生對(duì)耳聾的診斷及預(yù)防產(chǎn)生了重大影響及革命性進(jìn)步。以全國(guó)性聾病分子流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)作為理論基礎(chǔ),即中國(guó)相當(dāng)一部分綜合征性和非綜合征性耳聾僅由為數(shù)不多的幾個(gè)基因突變(GJB2,SLC26A4,線粒體C1494T和A1555G)所致,耳聾基因診斷在我國(guó)實(shí)現(xiàn)了“基礎(chǔ)→臨床”的順利轉(zhuǎn)化,新的耳聾整體預(yù)防思路和方法逐步形成與建立。本課題通過(guò)規(guī)�；鄬哟蔚倪z傳性耳聾預(yù)防與干預(yù)研究,包括：對(duì)聾人群體婚配前的基因檢測(cè)與遺傳指導(dǎo)；對(duì)聾人夫婦的生育前基因檢測(cè)與后代聽(tīng)力情況的預(yù)測(cè)；對(duì)分子病因和后代患病風(fēng)險(xiǎn)明確的家庭生育/再生育前的基因檢測(cè)和產(chǎn)前診斷；以及對(duì)孕期女性的耳聾基因普遍性篩查預(yù)防耳聾出生缺陷；為建立我國(guó)遺傳性耳聾預(yù)防與干預(yù)策略提供理論基礎(chǔ)和依據(jù),并進(jìn)一步推動(dòng)耳聾基因診斷、遺傳咨詢和耳聾產(chǎn)前診斷工作的廣泛開(kāi)展,從而實(shí)現(xiàn)減少耳聾出生缺陷,提高人口素質(zhì)的目標(biāo)。 第一部分耳聾遺傳高風(fēng)險(xiǎn)人群的遺傳性耳聾預(yù)防與干預(yù)研究第一節(jié)青年聾人的遺傳咨詢與婚配指導(dǎo) 在我們對(duì)青年聾人的調(diào)查中,有40%的聾人表示希望配偶同為耳聾者,處于婚戀年齡的青年聾人是潛在的巨大的同證婚配群體。由于同證婚配會(huì)導(dǎo)致同基因型耳聾者婚配機(jī)率增加,如果沒(méi)有干預(yù),同基因型耳聾患者間的婚配持續(xù)發(fā)展會(huì)導(dǎo)致遺傳性耳聾新生兒數(shù)的增加。這種同基因型的結(jié)合可以通過(guò)對(duì)聾人婚配前進(jìn)行分子病因篩查并提供后續(xù)的正確婚配指導(dǎo)有效避免,從而防止耳聾垂直傳遞。本研究中,我們?yōu)?93名16-27歲的青年聾人進(jìn)行了婚配前耳聾基因檢測(cè),發(fā)現(xiàn)39.9%的青年聾人攜帶常見(jiàn)耳聾基因突變,其中20.1%的青年聾人攜帶GJB2突變,12.3%青年聾人攜帶SLC26A4基因突變,7.5%青年聾人攜帶線粒體A1555G突變(其中54.5%為女性)。確診為GJB2/SLC26A4耳聾的患者,在擇偶時(shí)避免選擇致聾基因相同的聾人以及攜帶者,可有效降低生育聾兒的風(fēng)險(xiǎn)率,同時(shí)攜帶線粒體A1555G突變的女性,其后代通過(guò)用藥指導(dǎo),可避免藥物性耳聾的發(fā)生。 第二節(jié)聾人夫婦的遺傳咨詢與生育指導(dǎo) 雖然聾人群體中同證婚配即“聾-聾”婚配最為常見(jiàn),但中國(guó)絕大部分聾人夫婦希望生育正常聽(tīng)力后代,因此后代聽(tīng)力狀態(tài)是聾人夫婦最為關(guān)心的問(wèn)題。本研究中,我們?yōu)?00對(duì)聾人夫婦進(jìn)行了生育前耳聾基因檢測(cè)并對(duì)后代耳聾風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)58對(duì)夫婦(58%)至少一方為遺傳性耳聾患者,總共34對(duì)夫婦(34%)耳聾存在基因型沖突,其中22對(duì)夫婦(22%)為相同耳聾基因突變致聾,后代耳聾風(fēng)險(xiǎn)為100%,8對(duì)夫婦(8%)后代耳聾風(fēng)險(xiǎn)為50%,1對(duì)夫婦(1%)后代耳聾風(fēng)險(xiǎn)為25%,3對(duì)夫婦(3%)的后代會(huì)攜帶線粒體基因突變,出生后需要嚴(yán)格用藥指導(dǎo)。通過(guò)后續(xù)的遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷,成功預(yù)防2例耳聾后代出生,指導(dǎo)幫助18對(duì)聾人夫婦生育正常聽(tīng)力后代。聾人夫婦生育前進(jìn)行耳聾基因檢測(cè)可有效降低聾兒出生率。 第三節(jié)規(guī)模化遺傳性耳聾家庭的產(chǎn)前診斷 耳聾基因診斷配合產(chǎn)前診斷是保障耳聾家庭生育/再生育的關(guān)鍵技術(shù),我們從2005年起開(kāi)始進(jìn)行耳聾產(chǎn)前診斷·臨床應(yīng)用,并建立了嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的診斷流程與策略。本研究中,我們?yōu)?13個(gè)通過(guò)耳聾基因診斷明確了分子病因與后代患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性耳聾家庭,成功實(shí)施了226例次耳聾產(chǎn)前診斷(11個(gè)家庭共行2次產(chǎn)前診斷,1個(gè)家庭共行3次產(chǎn)前診斷),有效預(yù)防46例聾兒出生,其余已出生的141個(gè)后代聽(tīng)力100%正常,將隱性遺傳耳聾家庭再生育風(fēng)險(xiǎn)25%-50%降至接近于零。在準(zhǔn)確的耳聾基因診斷基礎(chǔ)上的產(chǎn)前診斷,可從根本上預(yù)防和阻斷遺傳性耳聾,成為實(shí)現(xiàn)預(yù)防耳聾出生缺陷目標(biāo)的重要手段。 第二部分孕期女性常見(jiàn)耳聾基因篩查和耳聾出生缺陷干預(yù)的前瞻性研究 先期耳聾流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)初步顯示,中國(guó)人常見(jiàn)耳聾基因突變的攜帶率高達(dá)6%,依賴聾人的篩查和干預(yù)尚不足以從根本上阻斷遺傳性耳聾在整個(gè)人群中的傳遞和發(fā)病。如果年輕夫婦在婚檢或生育前進(jìn)行耳聾基因篩查,可避免雙方均為同一耳聾突變基因攜帶者的夫婦生育聾兒,并可及早地發(fā)現(xiàn)藥物性耳聾敏感個(gè)體,通過(guò)早期干預(yù),可有效預(yù)防耳聾發(fā)生。本研究在3000名孕婦中進(jìn)行了常見(jiàn)耳聾基因篩查,發(fā)現(xiàn)146人攜帶耳聾基因突變,其中91人攜帶GJB2突變,49人攜帶SLC26A4突變,6人攜帶mtDNAA1555G突變,總攜帶率為4.9%。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)12個(gè)家庭的夫婦同為GJB2或SLC26A4突變攜帶者,生育遺傳性耳聾的風(fēng)險(xiǎn)為25%,經(jīng)過(guò)后續(xù)的遺傳指導(dǎo)和產(chǎn)前診斷,避免了這些家庭生育耳聾后代。隨后,我們?cè)?000名孕婦生育后進(jìn)行隨訪,沒(méi)有發(fā)現(xiàn)耳聾后代出生。這是我們第一次通過(guò)基因診斷在正常生育人群實(shí)現(xiàn)耳聾出生缺陷預(yù)防,這一策略可實(shí)現(xiàn)遺傳性耳聾的一級(jí)預(yù)防。
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【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R764.43

【引證文獻(xiàn)】

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 于飛;非綜合征型耳聾患者GJB2基因突變篩查和全頻譜突變圖譜繪制[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2006年

2 王國(guó)建;耳聾基因診斷的臨床實(shí)踐[D];中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

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本文編號(hào)：1562389