本文關鍵詞： RCS大鼠 視網膜色素變性 PNA 視錐細胞 視桿雙極細胞 ON型雙極細胞 OFF型雙極細胞 光刺激膜片鉗 a-神經節(jié)細胞 對光反應　出處：《第三軍醫(yī)大學》2011年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：視網膜色素變性(Retinitis pigmentosa, RP)是一種嚴重的致盲眼病,截止目前臨床上仍沒有方法能有效阻止疾病進展或重建患者視功能。由于人類從外界獲得的信息約90%來源于視覺,視功能的喪失不僅嚴重影響患者的生活質量,也給社會造成沉重的負擔,新興治療措施的開發(fā)迫在眉睫�；蛑委�、移植治療、神經保護和視覺假體技術等應運而生,并且都取得了初步研究成果;尤其是視網膜假體技術已進入臨床試驗階段,通過視網膜下多電極陣列的刺激,完全盲目的RP患者已經能能分辨出字母和簡單的物體;給廣大RP患者帶來了重見光明的希望。但是這些治療措施得以開展的理論基礎和是否能夠取得成功在很大程度上依賴于患者內層視網膜的形態(tài)和功能。 然而對視網膜變性疾病中內層視網膜功能的研究,目前還沒有達成一致觀點。有一些研究認為,視網膜變性疾病中幸存視網膜神經節(jié)細胞(retinal ganglion cells, RGCs)在感光細胞變性死亡后相當長一段時間內仍能保持特征性的形態(tài)和基本電生理功能。Santos等對RP患者進行的研究也發(fā)現,變性視網膜中相當多的RGCs能夠保持正常的突觸連接和功能,并認為這是開展視網膜移植等措施治療變性疾病的依據。與此同時,另有一些研究者認為,在視網膜變性疾病中,隨著感光細胞逐漸變性死亡,內層神經元由于“去傳入”而在分子水平、細胞水平和組織水平發(fā)生一系列改變,至變性晚期神經元死亡、細胞遷移、微神經瘤和異常神經網絡的形成,Müller細胞肥大、增殖形成膠質封閉,導致視網膜形態(tài)和功能發(fā)生重大的改變—視網膜重構(retinal remodeling)。內層視網膜重構現象的存在給這些處于實驗階段的治療措施帶來了巨大的挑戰(zhàn),也使得這些治療措施的前景不甚明朗。 針對以上焦點問題,本實驗室采用皇家外科學院(Royal college surgeon, RCS)大鼠作為視網膜變性的動物模型展開了對內層視網膜形態(tài)和功能的一系列研究。我們的研究發(fā)現:RCS鼠視網膜變性過程中節(jié)細胞層(Ganglion cell layer, GCL)中細胞橫徑≥12μm的細胞(包含所有的a細胞和極少部分β、γ細胞)密度在變性過程中呈現顯著下降的趨勢(張晨星等);在外叢狀層(outer plexiform layer, OPL)代謝性谷氨酸受體6(Met-glutamic acid receptor 6, mGluR6)的表達深入外核層(outer pexiform layer, ONL),在其周圍有突觸囊泡蛋白(synaptophysin)表達,提示ON型雙極細胞伸出的異常突起有新的功能突觸形成;膜片鉗單細胞記錄發(fā)現視桿雙極細胞(rod bipolar, RB)的功能發(fā)生改變,介于正常的RB和視錐雙極細胞(cone bipolar cell, CB)之間(張晨星等);RCS鼠RGCs在變性過程中保持基本正常的形態(tài),但其主動和被動膜學特性與對照組相比發(fā)生明顯改變,病變晚期RGCs持續(xù)放電的能力減弱,至P7-8W時,有26.7%的RGCs在去極化脈沖刺激下不能誘發(fā)出動作電位,而P9-12W時63.2%的RGCs不能誘發(fā)出動作電位發(fā)放(陳中山等)。 然而視網膜是一個復雜精細的神經網絡,視覺信號的傳導不僅依賴細胞各自的基本電生理功能,更依賴細胞之間的協(xié)調配合和各自承擔的視覺信號傳導功能。在視網膜變性過程,在感光細胞逐漸變性死亡以后,內層視網膜中的雙極細胞和RGCs承擔的視覺信號傳導功能發(fā)生了怎樣的改變,還有待進一步的研究。這在一定程度上更能反映內層視網膜的功能,為各種治療措施的研究提供理論依據和方向指導。 RCS大鼠是一種由于視網膜色素上皮細胞(retinal pigment epithelial cell, RPE) Mertk基因突變所導致的遺傳性視網膜變性疾病。由于在該模型中,視錐細胞是繼發(fā)RPE和視桿細胞的變性死亡而較晚出現變性,且只占嚙齒類動物感光細胞總數的1-3%,因此早期眾多對RCS鼠感光細胞變性特點的研究多忽略了視錐細胞。然而視錐細胞是視網膜中負責高敏度、空間分辨視力和色覺的感光細胞,且在正常大鼠視網膜中1-3%的視錐細胞,卻對應至少占雙極細胞總數50%的視錐雙極細胞,都充分提示視錐細胞在正常視網膜信息傳遞中具有極其重要的作用。早期研究表明RCS鼠睜眼后視桿細胞迅速開始變性,明顯的視桿細胞凋亡開始于出生后(postnatal, P)25天,至P90所有的視桿細胞幾乎全部變性死亡。由此我們可以推測,在早期視桿細胞迅速發(fā)生變性死亡的病變視網膜中,視錐細胞對內層視網膜功能的影響更是占據了主導地位。 基于上述研究現狀,本研究在以往對RCS鼠視桿細胞變性規(guī)律研究較為成熟的基礎上進一步研究視錐細胞的變性特點;進而研究雙極細胞接收信號的樹突末梢和輸出信號的軸突末梢在感光細胞變性的情況下發(fā)生了怎樣的改變;最后研究感光細胞變性、雙極細胞輸出信號改變對α-RGCs對光反應的影響。主要研究內容和研究結果如下: 第一部分:RCS鼠視網膜變性過程中視錐細胞變性的時空特點。 以花生凝集素(Peanut agglutinin, PNA)作為視錐細胞標志物,采用視網膜切片和鋪片組化染色相結合的方法,從視錐細胞變性的時間進程和變性分布的空間進展兩個方面,觀察RCS鼠視網膜變性過程中視錐細胞變性的特點,結果發(fā)現: 1.RCS鼠視網膜變性過程中,視錐細胞的變性出現于P30,表現為外節(jié)縮短,繼之內節(jié)腫脹、數量減少。P45視錐細胞數量進一步下降,所有的外節(jié)消失,內節(jié)腫脹程度增加。至P60,后極部視錐細胞的內外節(jié)全部消失,僅殘余明顯膨大的錐細胞足板,P90時,PNA陽性錐細胞足板的數量下降。RCS鼠視網膜變性過程中,視桿細胞睜眼后即開始變性且進展很快,視錐細胞的變性晚于視桿細胞,成為變性視網膜殘余視功能的主要來源。 2.RCS鼠視網膜變性過程中,視錐細胞的變性從視網膜后極部向周邊部進展,表現為周邊視網膜殘存視錐細胞形態(tài)完好、數量較多。在上、下、鼻、顳四個象限中,下方視網膜變性的速度最快,上方變性速度最慢。RCS鼠視網膜變性過程中,視錐細胞沿著視桿細胞變性的軌跡從后極部向周邊部進展,且不同象限變性速度不一致。 第二部分:RCS鼠視網膜變性過程中感光細胞變性對雙極細胞的影響。 采用PKCa免疫組化以及雙標技術,研究視桿雙極細胞的樹突末梢在視網膜外叢狀層(outer plexiform layer, OPL)中的改變;采用recoverin免疫組化染色顯示VIII型視錐雙極細胞(屬ON型雙極細胞)和II型視錐雙極細胞(屬OFF型雙極細胞),定量分析不同亞型雙極細胞的軸突末梢,研究了ON和OFF型雙極細胞軸突末梢在變性過程中差異性的改變,結果發(fā)現: 1.RCS鼠視網膜變性過程中,隨著視桿細胞逐漸變性死亡,視桿雙極細胞自P30開始樹突末梢回退,P45時視桿雙極細胞末端平坦、樹突末梢完全消失;至P60后極部視桿雙極細胞伸出粗大的異常突起,P90異常突起數量進一步增加,而周邊部的視桿雙極細胞極少見生出異常突起。在RCS鼠視網膜變性過程中,由于來自視桿細胞的輸入信號減少,視桿雙極細胞接受信號的樹突末梢發(fā)生萎縮,而至變性晚期為尋求其他信號輸入維持細胞存活,視桿雙極細胞又生長出很多異常粗大的突起。 2. RCS鼠視網膜變性晚期,視桿雙極細胞異常樹突末梢與殘存視錐細胞的關系逐漸緊密,至P60可見視桿雙極細胞異常樹突分支包繞視錐細胞足板的現象,P90可見視桿雙極細胞異常突起與視錐細胞足板重疊。提示RCS鼠視網膜變性晚期視桿雙極細胞伸出的異常突起可能與殘存的視錐細胞形成了突觸聯系。 3.RCS鼠視網膜變性過程中,以視桿雙極細胞和VIII型視錐雙極細胞為代表的ON通路雙極細胞自P30即開始出現軸突末梢減少,而以II型視錐雙極細胞為代表的OFF通路雙極細胞至P60才出現輕度下降。除此之外,在變性過程中VIII型視錐雙極細胞在P30即開始出現胞體數量減少,與此同時II型視錐雙極細胞在陽性細胞中所占比例越來越大。RCS鼠視網膜變性過程中,由于由于視桿、視錐不同的變性進程,以及變性后視網膜中特殊的微環(huán)境,在雙極細胞水平OFF通路比ON通路得以較好的保存。而OFF通路的信號輸入全部來自于視錐細胞,進一步證實:隨視網膜變性進展,視錐細胞和視錐信號通路逐步成為變性視網膜視功能的主要來源,和影響變性視網膜形態(tài)和功能的主導因素。 第三部分:RCS鼠視網膜變性過程中α-神經節(jié)細胞對光反應的變化。動手搭建光刺激膜片鉗實驗平臺,采用光刺激膜片鉗技術研究RCS鼠視網膜變性過程中視網膜α-RGCs對光反應的改變;以及失去對光反應的α-RGCs對去極化脈沖刺激和直接雙相電刺激的反應,結果發(fā)現: 1.在實驗室原有膜片鉗系統(tǒng)上,成功搭建了由光刺激控制軟件、光刺激屏幕、凹透鏡和冷光鏡(Cold mirror)、光電轉換電路板、1440 A/D數模轉換器等組成的光刺激實驗平臺。光路中冷光鏡的巧妙使用使得光刺激圖案可按一定比例縮小后投射到視網膜上,光電轉換電路板的使用以及將其輸出信號接入數模轉換器實現了光刺激和細胞反應的同步。初步摸索實驗條件并總結經驗后,成功在正常成年大鼠視網膜上記錄到α-RGCs典型的ON和OFF型反應。光刺激實驗平臺的搭建以及光刺激膜片鉗實驗技術的建立,使得在單細胞水平研究視網膜中各種細胞的對光反應成為可能,從而可以更自然的反映各種細胞在視覺信號傳導中的功能。 2.RCS鼠視網膜變性過程中, P30時66.7%的α-RGCs存在對光反應,其中ON/OFF比例=7:11; P45時,僅47.6%的α-RGCs保留對光反應,ON/OFF比例急劇下降為1:4。至P60、P90存在對光反應的α-RGCs比例分別降至21.4%和12.5%,ON/OFF比例進一步下降,至P90記錄到的3個存在光反應的細胞均屬于OFF型α-RGCs。對ON/OFFα-RGCs的信噪比和光刺激下誘發(fā)動作電位發(fā)放頻率進行統(tǒng)計分析表明,自P30始兩種類型的α-RGCs信噪比和誘發(fā)頻率即開始出現迅速下降,但ON型α-RGCs信噪比下降的速度明顯高于OFF型α-RGCs。ON/OFF型α-RGCs比例的改變和信噪比、誘發(fā)頻率的差異性下降,提示RCS鼠視網膜變性過程中,OFF型α-RGCs的對光反應明顯比ON型α-RGCs的對光反應得到較好的保存。OFF型α-RGCs的對光反應依賴于視錐細胞-OFF型視錐雙極細胞-OFF型α-RGCs的信號輸入,正是由于視錐細胞能在變性視網膜中較長期的存活和OFF視錐信號通路的較好保存,才使得OFF型α-RGCs的對光反應得到較好的保存。在變性晚期視網膜中只記錄到OFF型α-RGCs再次證實視錐細胞和信號輸入全部來自于視錐細胞的OFF通路,逐漸成為影響變性視網膜功能的主導因素。 除此之外,我們還觀察到在RCS鼠視網膜變性過程中ON和OFF型α-RGCs的自發(fā)放頻率呈先升高后降低的變化, ON型波動幅度較OFF型大;無光反應α-RGCs自發(fā)放頻率則呈逐漸升高的趨勢。ON/OFF型α-RGCs自發(fā)放頻率在變性晚期的下降和無光反應α-RGCs自發(fā)放頻率的持續(xù)升高都是神經元功能受損的表現,而ON/OFF型α-RGCs自發(fā)放頻率先升高后下降,以及二種類型之間的差異性變化的原因和意義還有待進一步研究。 3. RCS P30組順利形成全細胞模式的無光反應α-RGCs,在去極化脈沖刺激下, 100%能誘發(fā)出動作電位。RCS P45組,83.3%的細胞能誘發(fā)出動作電位。至P60,誘發(fā)動作電位的比例仍高達80%,P90時下降至53.8%。對20pA去極化脈沖刺激誘發(fā)動作電位頻率進行統(tǒng)計分析表明,隨變性進展誘發(fā)動作電位頻率下降,提示失去對光反應的α-RGCs功能不同程度的受損。另外,對RCS P90組無光反應的α-RGCs施加1V、時間5ms、2ms和1ms的直接雙相電刺激,均可以誘發(fā)出動作電位持續(xù)發(fā)放,刺激時間越長動作電位發(fā)放的時間也延長。將刺激參數調整為1V、時間1ms,間隔10s,發(fā)現每一次刺激誘發(fā)出的動作電位發(fā)放模式基本相同。這些結果說明,RCS鼠變性視網膜中失去對光反應的α-RGCs仍然保存在去極化脈沖和直接雙相電刺激下發(fā)放動作電位的能力;RGCs去極化脈沖刺激下發(fā)放動作電位能力明顯高于光刺激條件下動作電位的發(fā)放能力,提示視網膜變性過程中α-RGCs失去對光反應的主要原因是輸入信號的缺失;只要有適當、有效的信號輸入,變性視網膜中失去光反應的α-RGCs仍能發(fā)放動作電位。 我們得出以下結論: 1. RCS鼠視網膜變性過程中,視錐細胞的變性繼發(fā)于視桿細胞,沿著視桿細胞變性的軌跡從后極部向周邊部進展,幸存的視錐細胞成為變性視網膜殘余視功能的主要來源。 2. RCS鼠視網膜變性過程中,隨著感光細胞逐漸變性死亡,輸入信號減少的視桿雙極細胞早期出現樹突末梢萎縮;至變性晚期為維持細胞存活,后極部視桿雙極細胞伸出很多粗大的異常突起。視桿雙極細胞部分異常突起可能與殘存的視錐細胞之間形成了突觸聯系。 3. RCS鼠視網膜變性過程中,由于視桿、視錐不同的變性進程, OFF通路雙極細胞比ON通路雙極細胞較晚出現軸突末梢減少,且II型視錐雙極細胞(屬于OFF型雙極細胞)所占比例逐漸增大,在雙極細胞水平OFF通路比ON通路得以較好的保存。而OFF通路的信號輸入全部來自于視錐細胞,進一步證實:隨視網膜變性進展,視錐細胞和視錐信號通路逐步成為變性視網膜視功能的主要來源。 4. RCS鼠視網膜變性過程中,越來越多的α-RGCs失去對光反應,保留對光反應的α-RGCs信噪比和光刺激下動作電位發(fā)放頻率也逐漸下降,但反應細胞中OFF型α-RGCs的對光反應明顯比ON型α-RGCs的對光反應得到較好的保存。而OFF型α-RGCs的對光反應依賴于視錐細胞驅動的OFF信號通路,正是由于視錐細胞和OFF視錐信號通路在變性過程中的較好保存,才使得OFF型α-RGCs的對光反應得到較好的保存,逐漸成為影響變性視網膜功能的主導因素。 5. RCS鼠視網膜變性過程中,失去對光反應的α-RGCs仍有較高比例的細胞能在去極化脈沖和直接雙相電刺激下持續(xù)發(fā)放動作電位;光刺激和去極化脈沖刺激下動作電位發(fā)放能力的差異性說明視網膜變性過程中α-RGCs失去對光反應的主要原因是輸入信號的缺失;但隨變性進展,去極化脈沖誘發(fā)動作電位頻率下降提示失去對光反應的α-RGCs功能受損。調整雙相電刺激的參數可以使每一次刺激誘發(fā)出模式基本相同的動作電位發(fā)放,說明只要提供適當、有效的信號輸入,變性視網膜中失去光反應的α-RGCs仍能以動作電位的發(fā)放來編碼刺激信息。但如何選擇適于在體條件下的電刺激參數,電刺激是否會導致細胞損傷、刺激本身是否會引起異常視覺,電刺激如何反映來源于外界環(huán)境的視覺信息,α-RGCs編碼電刺激產生的動作電位是否能通過視神經向視覺中樞傳遞等問題,都還有待進一步研究。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：第三軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2011
【分類號】：R774.1

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本文編號：1538972