發(fā)布時(shí)間：2017-08-12 17:05

  本文關(guān)鍵詞：TNFAIP8L1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究

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【摘要】：研究背景隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人民生活水平的大幅提高,心腦血管疾病(cardiovascular diseases)成為導(dǎo)致人類死亡的主要疾病之一,嚴(yán)重威脅人類生命健康。作為心腦血管疾病中最常見的動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)是發(fā)生在大中型動(dòng)脈上的一種慢性進(jìn)行性病變,其發(fā)生的始動(dòng)因素是內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷。內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致血管內(nèi)皮的完整性遭到破壞,脂質(zhì)在內(nèi)膜下的沉積和氧化,激活包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的一系列免疫細(xì)胞,誘導(dǎo)粥樣斑塊的發(fā)生。此外,內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,促進(jìn)斑塊形成,實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)粥樣斑塊區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞凋亡明顯增加。所以內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和功能活性在阻止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)生進(jìn)展過程中起重要作用,因此,阻止內(nèi)皮細(xì)胞的功能損傷在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生上其關(guān)鍵作用。引起動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的因素包括環(huán)境因素和基因因素,其中氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用越來越受到重視。氧化應(yīng)激(Oxidative Stress)反應(yīng)能引起機(jī)體平衡失調(diào),現(xiàn)已被公認(rèn)為引起動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一,它能使活性氧(ROS, Reactive Oxygen Species)與抗氧化系統(tǒng)間產(chǎn)生一系列適應(yīng)性反應(yīng)�；钚匝醢u基自由基(OH-)、次氯酸鹽(OCl-)、超氧陰離子基團(tuán)(O2-)和非基團(tuán)氧化物H2O2。內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激異常敏感,活性氧的上調(diào)可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能導(dǎo)致血管炎癥最終發(fā)展成動(dòng)脈粥樣硬化。H2O2可以直接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激產(chǎn)生過多的活性氧以至引起DNA、脂質(zhì)及蛋白的損傷而導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡,血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可以增加動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率。絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)與血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化還原狀態(tài)間的失衡會(huì)導(dǎo)致血管細(xì)胞功能失調(diào),作為MAPK家族成員的Erks. JNKs和P38 MAPK在ROS誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)中起重要的協(xié)調(diào)作用。PI3K/Akt信號(hào)通路、FoxO3a及NF-κB信號(hào)通路在氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中也起到重要作用。TIPE1 (TNFAIP8L1, TNF-α-induced protein 8-like 1)與TIPE (TNFAIP8)、TIPE2 (TNFAIP8L2)、TIPE3 (TNFAIP8L3)同為腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8家族(tumor necrosis factor-alpha-induced protein 8 (TNFAIP8) family)成員,這四種成員間擁有大量的同源序列。TIPE是這個(gè)家族成員中首先被確認(rèn)的,含有一個(gè)死亡結(jié)構(gòu)域并且調(diào)控細(xì)胞的生長和凋亡。雖然已有文章報(bào)道TIPE1蛋白廣泛表達(dá)于C57小鼠組織與細(xì)胞系中,但有關(guān)其功能研究的文章較少,特別是TIPE1在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用未見報(bào)道。因此,本課題以原代培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮為靶細(xì)胞,研究在氧化應(yīng)激時(shí)TIPE1對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)控作用,并以高脂喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊模型觀察TIPE1的表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生進(jìn)展中所起的作用,以期明確TIPE1在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中的作用并揭示其分子機(jī)制。實(shí)驗(yàn)方法1.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響1.1人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的獲取取自齊魯醫(yī)院健康新生兒臍帶,無菌條件下分離獲取臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,M199培養(yǎng)基加10%胎牛血清進(jìn)行培養(yǎng),傳至第三至第十代的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。1.2氧化應(yīng)激對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TIPE1的影響以不同濃度的H202刺激內(nèi)皮細(xì)胞,或者同一濃度刺激不同的時(shí)間,收集洗滌細(xì)胞提取細(xì)胞總RNA,逆轉(zhuǎn)錄為cDNA進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR或普通PCR,同時(shí)收集H202處理的細(xì)胞提取蛋白進(jìn)行western blot檢測TIPE1表達(dá)狀況。1,3氧化應(yīng)激時(shí)TIPE1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響1.3.1 TIPE1過表達(dá)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激時(shí)生成ROS及抗氧化酶的影響分別對(duì)轉(zhuǎn)染TIPE1表達(dá)質(zhì)粒pRK5-TIPE1及空載體pRK5轉(zhuǎn)染人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞,24小時(shí)后,以濃度為100 μmol/L H2O2刺激細(xì)胞0、30min,收集細(xì)胞以流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的生成情況并分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果。H202分別對(duì)轉(zhuǎn)染pRK5及pRK5-TIPE1的細(xì)胞刺激0、2h后,收集細(xì)胞提取總RNA,逆轉(zhuǎn)錄后進(jìn)行實(shí)時(shí)定量PCR檢測抗氧化酶CAT、SOD2、GPX的基因表達(dá)情況,并收集H202刺激0、15、30 mmin的細(xì)胞,western blot檢測轉(zhuǎn)錄因子FoxO3a蛋白的活化情況。1.3.2 TIPE1過表達(dá)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞生長的影響運(yùn)用CCK-8的方法檢測在TIPE1過表達(dá)的情況下,細(xì)胞的生長情況。1.3.3 TIPE1過表達(dá)在氧化應(yīng)激時(shí)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡的影響TIPE1在過表達(dá)的情況下,用H202刺激細(xì)胞,分別用臺(tái)盼藍(lán)染色、AnnexinV/PI的方法檢測細(xì)胞的死亡情況,細(xì)胞周期分析TIPE1過表達(dá)對(duì)細(xì)胞周期分布的影響,與轉(zhuǎn)染pRK5組對(duì)比分析結(jié)果,得出結(jié)論。此外,用western blot檢測促凋亡分子caspase3的活化、Bax的表達(dá)情況及抑凋亡分子Bcl2的表達(dá)情況。1.3.4 TIPE1過表達(dá)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞攝取ox-LDL的影響在TIPE1過表達(dá)的情況下,用ox-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞,oil-red-O染色,檢測其對(duì)ox-LDL的攝取情況。1.4干擾TIPE1基因?qū)?nèi)皮細(xì)胞功能的影響轉(zhuǎn)染TIPE1小干擾RNA及無關(guān)對(duì)照序列,流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的生成,CCK-8檢測內(nèi)皮細(xì)胞的生長,臺(tái)盼藍(lán)染色檢測細(xì)胞的死亡。1.5 TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路的影響在TIPE1過表達(dá)的情況下,用H202刺激內(nèi)皮細(xì)胞,提取總蛋白,通過western blot方法,檢測Akt、MAPK、IκB信號(hào)通路的活化情況。2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)購自北京科奧協(xié)力公司6-8w齡健康雄性ApoE-/-小鼠,分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,在高脂喂養(yǎng)一周后,分別對(duì)兩組注射TIPE1慢病毒和對(duì)照慢病毒。在高脂喂養(yǎng)8w后,處死小鼠,取其心臟主動(dòng)脈根部冰凍切片以進(jìn)行油紅O染色和HE染色,腹主動(dòng)脈以進(jìn)行大體油紅O染色,留取血清檢測脂蛋白水平。研究結(jié)果1.氧化應(yīng)激上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)TIPE1在H202刺激內(nèi)皮細(xì)胞不同時(shí)間后,無論其基因水平還是蛋白水平,H202都能促進(jìn)TIPE1的表達(dá),呈時(shí)間和劑量依賴性。2. TIPE1促進(jìn)H202誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生因文獻(xiàn)報(bào)道H202可以直接引起氧化應(yīng)激并且產(chǎn)生過多的ROS,因此,在TIPE1過表達(dá)的情況下,用H202刺激細(xì)胞,流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞內(nèi)ROS的生成情況以確定TIPE1對(duì)H202誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在沒有H202刺激的情況下,TIPE1本身就可以促進(jìn)ROS的產(chǎn)生；H202刺激后,TIPE1過表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度大幅度提高。3. TIPE1過表達(dá)抑制氧化應(yīng)激時(shí)抗氧化酶的表達(dá)TIPE1過表達(dá)后,H2O2刺激內(nèi)皮細(xì)胞,檢測細(xì)胞內(nèi)過氧化物酶的基因表達(dá)情況發(fā)現(xiàn)TIPE1有效的降低了CAT、SOD2、GPx基因的表達(dá),FoxO3a的磷酸化活化水平降低,說明TIPE1過表達(dá)抑制氧化應(yīng)激時(shí)抗氧化酶的表達(dá)。4. TIPE1抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長TIPE1過表達(dá)后,CCK-8方法檢測在H202刺激后不同時(shí)間其OD的變化情況,發(fā)現(xiàn)TIPE1本身可以抑制細(xì)胞生長,而在H202刺激后,TIPE1過表達(dá)的細(xì)胞其生長增殖速度更低,由此可知,TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長。5. TIPE1過表達(dá)在氧化應(yīng)激時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的死亡5.1臺(tái)盼藍(lán)染色中TIPE1促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡TIPE1過表達(dá)后,H202刺激不同時(shí)間下用臺(tái)盼藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)TIPE1過表達(dá)的細(xì)胞其死亡率明顯增加。5.2 Annexin V/PI中TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡TIPE1過表達(dá)后,H202刺激促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞Annexin V與PI雙染所占總細(xì)胞的比例,促凋亡分子caspase3的活化及Bax的表達(dá)均增高,而抗凋亡蛋白Bc12的顯著降低,細(xì)胞周期分析發(fā)現(xiàn),H202刺激促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞PI染色所表示的凋亡峰所占各細(xì)胞周期的比例,這些結(jié)果提示TIPE1過表達(dá)促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡。6. TIPE1過表達(dá)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取在TIPE1過表達(dá)的情況下,用ox-LDL刺激內(nèi)皮細(xì)胞,油紅O染色,檢測其ox-LDL吸收情況。發(fā)現(xiàn)TIPE1過表達(dá)后促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取。7. siRNA沉默TIPE1基因?qū)?nèi)皮細(xì)胞功能的影響在TIPE1基因沉默情況下,FCM檢測胞內(nèi)ROS水平明顯低于對(duì)照細(xì)胞,細(xì)胞生長較對(duì)照細(xì)胞增快,細(xì)胞死亡明顯低于轉(zhuǎn)染對(duì)照無關(guān)序列的細(xì)胞,由此可進(jìn)一步說明TIPE1能夠促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡。8. TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)通過調(diào)控Akt、MAPK、IκB信號(hào)通路促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的死亡通過western blot檢測H202刺激TIPE1過表達(dá)的細(xì)胞其Akt、MAPK、IκB信號(hào)通路活化情況與對(duì)照組比較,可以發(fā)現(xiàn)TIPE1抑制p-Akt、p-IκB、p-Erk的活化而促進(jìn)P-P38、p-JNK的活化,以此調(diào)控在氧化應(yīng)激時(shí)TIPE1所促進(jìn)的細(xì)胞死亡。9. TIPE1蛋白促進(jìn)ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生通過對(duì)主動(dòng)脈根部冰凍切片進(jìn)行油紅O染色及HE染色,以及對(duì)腹主動(dòng)脈進(jìn)行大體油紅染色,結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射高效表達(dá)TIPE1蛋白的慢病毒的小鼠體內(nèi)斑塊沉積情況明顯較注射對(duì)照慢病毒的小鼠嚴(yán)重,TIPE1對(duì)小鼠血糖、血清總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的分泌沒有影響,而對(duì)甘油三酯和游離脂肪酸的分泌起到促進(jìn)作用。提示TIPE1可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。結(jié)論1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)TIPE1具有促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)；2. TIPE1促動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制與TIPE1調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激效應(yīng)有關(guān),具體表現(xiàn)為：H202誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激時(shí)上調(diào)TIPE1表達(dá),且呈時(shí)間和劑量依賴性；表達(dá)的TIPE1蛋白抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長,促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞死亡,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取；3. TIPE1在氧化應(yīng)激時(shí)通過抑制p-Akt、p-IκB、p-Erk的活化和促進(jìn)p-P38、p-JNK的活化從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞死亡；創(chuàng)新點(diǎn)及意義1.首次提出TIPE1促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成的創(chuàng)新性論斷；2.首次研究了TIPE1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)控作用,提出TIPE1促進(jìn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡促動(dòng)脈粥樣硬化形成。
【關(guān)鍵詞】：TNFAIP8L1 動(dòng)脈粥樣硬化 血管內(nèi)皮細(xì)胞 氧化應(yīng)激 細(xì)胞死亡
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R543.5
【目錄】：

• 中文摘要6-11
• 英文摘要11-17
• 符號(hào)說明(按字母順序排列)17-19
• 前言19-22
• 實(shí)驗(yàn)材料22-26
• 實(shí)驗(yàn)方法26-39
• 結(jié)果39-45
• 討論45-49
• 結(jié)論49-50
• 附圖50-62
• 參考文獻(xiàn)62-66
• 致謝66-67
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文目錄67-68
• 附件68

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6 劉道安;保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)膜 減少冠心病發(fā)生[N];中國醫(yī)藥報(bào);2005年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 白云城;LPS調(diào)控靜脈內(nèi)皮細(xì)胞膜形態(tài)及通透性引發(fā)血栓形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

2 宋恩;內(nèi)皮細(xì)胞源性KLF15調(diào)控TM激活蛋白C抗凝血途徑及MCP-1介導(dǎo)炎性反應(yīng)影響DVT形成的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

3 宋凱;口腔癌—內(nèi)皮細(xì)胞融合的分子調(diào)控機(jī)制及潛在作用[D];武漢大學(xué);2014年

4 張可滿;氧化型LDL對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)激活[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2000年

5 賈素潔;內(nèi)源性一氧化氮合酶抑制物與內(nèi)皮細(xì)胞通訊功能障礙及（口山）酮的保護(hù)作用[D];中南大學(xué);2007年

6 郭志堅(jiān);晚期糖基化終產(chǎn)物修飾的蛋白質(zhì)對(duì)人血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生物學(xué)作用及其機(jī)制的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2002年

7 肖暉;內(nèi)皮細(xì)胞硫酸乙酰肝素蛋白聚糖與細(xì)胞粘附關(guān)系的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2005年

8 李毅;活化蛋白C對(duì)脂多糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化的影響[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2002年

9 陳麗華;一種新的內(nèi)皮細(xì)胞可誘導(dǎo)性粘附分子的表達(dá)調(diào)變及功能研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2000年

10 鄭敏哲;初探內(nèi)皮細(xì)胞膜微粒（EMPs）于體外對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能及凋亡的影響[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 王冰;Y盒結(jié)合蛋白-1C末端結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)血管新生的機(jī)制研究[D];河北大學(xué);2015年

2 米雪楠;MicroRNAs對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老及血管功能影響的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

3 王媛;Ti表面四種生物分子功能修飾層的對(duì)比研究[D];西南交通大學(xué);2015年

4 潘芝娟;抗HLA抗體對(duì)異基因造干細(xì)胞移植預(yù)后的影響及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

5 邵潔;TNFAIP8L1在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用研究[D];山東大學(xué);2015年

6 高雪;環(huán)境因子對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞影響及相關(guān)磷脂圖譜的建立[D];天津大學(xué);2007年

7 陳瑤;IGF-1對(duì)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

8 李強(qiáng);晚期糖基化終產(chǎn)物誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接形態(tài)學(xué)改變機(jī)制的研究[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2006年

9 賈紅丹;血小板微顆粒影響內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)及機(jī)制[D];天津醫(yī)科大學(xué);2010年

10 張瑜;尿酸在氧化應(yīng)激狀態(tài)下致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制探討[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2012年

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本文編號(hào)：662656