本文關鍵詞：慢性心力衰竭患者血漿中白細胞介素-27的變化及其意義的初探，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：慢性心力衰竭(Chronic heart failure, CHF)是一種常見的心血管疾病,是各種心臟結構或功能性疾病導致的心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征,是各種心臟疾病的終末階段。近年來,雖然風濕性心臟病的發(fā)病率有所下降,但隨著經濟的發(fā)展、人民生活水平的提高,冠心病、高血壓等疾病的發(fā)生率逐漸升高,并呈現加速趨勢,導致慢性心力衰竭的發(fā)病率仍呈上升趨勢,這嚴重降低了人們的生活質量,同時也加劇了我國公共衛(wèi)生負擔。據最新歐洲心力衰竭防治指南,發(fā)達國家成人心力衰竭發(fā)病率為1-2%,但在70歲以上人群中發(fā)病率超過10%；而在我國在過去的四十年中,心力衰竭導致的死亡增加了6倍。積極探索慢性心力衰竭的發(fā)病機制,早期干預、診治,降低其發(fā)病率和死亡率已經成為世界衛(wèi)生領域急需解決的難題。 在1990年代以前,60-70%的慢性心力衰竭患者在診斷5年內死亡,同時伴有經常因心衰病情惡化而需住院治療,這導致了很多國家心衰住院的流行。慢性心力衰竭是一種進展性的病變,一旦起始,即使沒出現新發(fā)的心肌損害,心力衰竭患者依然會通過心肌重構等機制不斷發(fā)展而損害心功能。在初始的心肌發(fā)生損傷引起心功能下降后,交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)會反射性興奮性增高,同時多種內源的神經內分泌激活；長期慢性的神經內分泌系統(tǒng)的激活會導致心肌重構、心肌纖維化,從而加重心肌損傷和心功能減退,這反過來又會進一步導致機能紊亂,進一步激活神經內分泌等,從而形成惡性循環(huán)。因此,治療心衰的關鍵就是阻斷這種惡性循環(huán)。慢性心力衰竭的治療在20世紀90年代以來已有一個非常值得注意的變化就是從短期血流動力學／藥理學措施轉為長期的、修復性的策略。心衰的治療目標不應該僅僅是改善癥狀、提高生活質量,更重要的是針對心肌重構的機制,防止和延緩心肌重構的發(fā)展,從而降低心衰的死亡率和住院率�；诖伺R床應用p受體阻滯劑及血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)等藥物治療慢性心力衰竭,慢性心力衰竭患者的生活質量及預后都有了明顯的改善,但流行病學研究表明心力衰竭仍具有較高的發(fā)病率和死亡率,這表明心力衰竭仍有重要機制未被發(fā)現及未被目前臨床治療所糾正。近年來,炎癥因子在CHF的發(fā)病機制中的作用已成為研究熱點,隨著研究的深入,多種炎癥因子與CHF有密切的關系。有研究表明CHF患者血漿中IL-1, IL-6, IL-18,TNF-a及Fas ligand等炎癥因子明顯升高,同時升高的炎癥因子與心功能分級、左室心功及CHF不良預后有著密切的關系。在一些動物模型同樣證實細胞因子等炎癥介質在CHF的發(fā)病過程中起著重要作用。炎癥因子不僅可以通過直接作用于心肌細胞、成纖維細胞而引起心肌肥大和纖維化而影響心功能,還可作用于細胞內鈣轉運及信號轉導來損害心肌收縮功能。另外,炎癥因子還可通過一系列間接作用加劇CHF發(fā)展,如作用于骨髓造血細胞引起繼發(fā)性貧血等。但另一方面,基于上述研究對心衰患者進行免疫治療結果令人沮喪,許多干預因為效果不明顯或并發(fā)癥太重而終止。這一方面是由于炎癥免疫系統(tǒng)的復雜性引起,另一方面是由于人們還沒有具體的認識炎癥免疫在慢性心力衰竭中的作用。這有待各個國家相關領域的研究者做出更多的努力。目前,對促炎因子研究的較多,但對抗炎因子在CHF中的作用研究較少。 新發(fā)現的IL-27屬于IL-6/IL-12家族的一員,是一個由EB病毒誘導基因3(EB virus induce gene3,EBI3)、p28組成的異質二聚體,主要是由樹突狀細胞、巨噬細胞、單核細胞等抗原提呈細胞產生,當樹突狀細胞表面的Toll樣受體(TLRs)受到病原體相關分子模式(PAMP)刺激后會分泌IL-27。IL-27受體(IL-27R)是由WSX-1(亦被稱為T細胞細胞因子受體,TCCR)和糖蛋白130(glycoprotein130,gp130)形成的異質二聚體。與產生IL-27的細胞相對局限不同,其受體廣泛分布于體內的各種細胞,像原始T細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)、單核細胞、肥大細胞、血管內皮細胞、角質細胞、活化的B細胞、朗格漢斯細胞(Langerhan"cells)及樹突狀細胞等都有其受體的分布。白細胞介素27與其受體特異性結合后,通過gp130,在各種不同的細胞激活不同的JAK/STAT(janus kinase/signal transducer and activator oftranscription)通路,從而引起特異性的生物學反應,具有廣泛的促炎和抗炎的雙向調節(jié)作用。Hiroki Yoshida等研究發(fā)現相對于野生小鼠,WSX-1-/-小鼠的IFN-y產生明顯減弱,并且對利士曼原蟲更易感。另外,白細胞介素-27可促進IL-1β, TNF-α, IL-18, IL-12,趨化因子及粘附因子等促炎因子的產生。這些結果表明IL-27具有促進炎癥和免疫反應的作用。而越來越多的研究發(fā)現IL-27同樣具有抑制炎癥和免疫反應的作用。與野生小鼠相比,感染了克氏錐蟲的WSX-1-/-小鼠產生過多的IFN-γ,導致免疫反應失控,并引起細胞因子介導的肝損傷。從感染了克氏椎體蟲的WSX-1-/-小鼠體內分離的CD4+T淋巴細胞可分泌大量的各種促炎因子,如IL-6和TNF-α。在過敏性氣道高反應模型中,WSX-1-/-小鼠同樣會分泌過量的細胞因子。體外研究也發(fā)現IL-27可以抑制T淋巴細胞分泌促炎細胞因子。IL-27對炎癥免疫的雙向調節(jié)作用使得其在自身免疫性疾病、腫瘤及感染性疾病研究中的熱點。對于IL-27在椎體蟲、利士曼原蟲及結核分枝桿菌感染性疾病克羅恩病等自身免疫性疾病及腫瘤等疾病發(fā)病機制的作用正被逐漸的揭示,同時有研究表明IL-27在體內發(fā)揮抗炎、免疫抑制、抗血管增生、抗腫瘤的作用,本實驗組的前期研究也表明冠心病患者外周血IL-27水平升高,并提示與冠心病病情嚴重程度有關。但IL-27在慢性心力衰竭的發(fā)病機制的作用如何呢?本課題組擬通過對不同程度慢性心力衰竭患者及健康體檢者血漿中IL-27水平的比較來分析其與慢性心力衰竭有無相關性,并評價其與NT-proBNP、CRP及左室射血分數的關系。 方法 選取南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院心血管內科2012年7月至2012年9月住院治療的心力衰竭患者共64例作為研究對象。其中冠心病30例,高血壓性心臟病22例,風濕性心臟病6例,擴張性心肌病6例。按紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級,心功能Ⅱ級組24例,心功能Ⅲ級組19例,心功能Ⅳ級組21例�；加懈鞣N病原體感染、自身免疫性疾病、腫瘤、過敏、血液系統(tǒng)疾病、腦卒中、急性心肌梗死、嚴重的其他系統(tǒng)疾病及使用抗炎或免疫抑制劑的患者除外。選取同期在我院門診體檢者20名作為對照組,其中男性10名,女性10名。各組間年齡和性別均無顯著差異。對所有入選者均進行臨床一般資料收集,并采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測所有入選者血漿IL-27含量。同時分別采用免疫比濁法和直接化學發(fā)光法檢測hs-CRP和NT-proBNP。采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。 結果 一般臨床資料 各組在性別、年齡、血脂以及血糖水平等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。 血漿IL-27, hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平 CHF組((0.284±0.186ng/ml)ng/ml)血漿IL-27水平明顯低于對照組((0.746±0.414)ng/ml),差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；IL-27水平隨心功能NYHA分類級別增高而進一步降低,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。兩兩比較結果顯示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ級)低于對照組(P0.05),但心功能Ⅱ級與對照組差異無統(tǒng)計學意義。CHF組血漿hsCRP水平明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；hsCRP水平隨心功能NYHA分類級別增高而進一步升高,差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。兩兩比較結果顯示重度心力衰竭(心功能Ⅲ、Ⅳ級)高于對照組(P0.05)。CHF組和對照組血漿NT-proBNP及LVEF水平差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；心力衰竭組NT-proBNP水平較對照組明顯升高,不同心功能分級亞組之間隨著分級升高NT-proBNP水平升高,差異也具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。心力衰竭組LVEF水平較對照組明顯降低,不同心功能分級亞組之間隨著分級升高LVEF水平降低,差異也具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。 IL-27與hsCRP, NT-proBNP及LVEF水平相關性分析將64例患者IL-27與hsCRP水平進行相關分析,分析顯示血漿IL-27水平與hsCRP呈負相關(r=-0.54,P0.05)。 將64例患者IL-27與NT-proBNP水平進行相關分析,分析顯示血漿IL-27水平與NT-proBNP呈負相關(r=-0.47,P0.05)。將64例患者IL-27與LVEF水平進行相關分析,分析顯示血漿IL-27水平與LVEF呈正相關(r=0.71,P0.05)。 結論 慢性心力衰竭患者外周血IL-27水平較對照組顯著降低,且IL-27水平與hsCRP, NT-proBNP負相關,與LVEF水平正相關。提示IL-27與慢性心力衰竭病情嚴重程度密切相關。
【關鍵詞】：心力衰竭 白細胞介素-27 炎癥 細胞因子
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R541.6
【目錄】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-17
• 第一章 前言17-24
• 第二章 資料與方法24-29
• 2.1 研究對象24
• 2.2 實驗儀器及試劑24-25
• 2.3 實驗方法25-28
• 2.4 統(tǒng)計學處理28-29
• 第三章 結果29-32
• 3.1 一般臨床資料29
• 3.2 血漿IL-27,hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平29-30
• 3.3 IL-27與hsCRP,NT-proBNP及LVEF水平相關性分析30-32
• 第四章 討論32-47
• 4.1 心力衰竭發(fā)病機制研究現狀32-34
• 4.2 細胞因子與心力衰竭的關系34-41
• 4.3 IL-27及其與心力衰竭關系的初探41-47
• 第五章 結論47-48
• 參考文獻48-53
• 綜述53-61
• 參考文獻58-61
• 附錄61-62
• 成果62-63
• 致謝63-65

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本文編號：370813