肥胖人群患糖尿病及心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高。經(jīng)檢測(cè),肥胖人群體內(nèi)的游離脂肪酸含量明顯比正常人高,尤其是飽和脂肪酸的含量。我們猜測(cè)過(guò)量的飽和脂肪酸會(huì)引起體內(nèi)發(fā)生慢性炎癥,進(jìn)一步誘導(dǎo)糖尿病及心血管等代謝綜合征的發(fā)生。慢性炎癥反應(yīng)是心腦血管發(fā)生病變的主要機(jī)理,故本文旨在探索飽和脂肪酸誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞慢性炎癥的發(fā)生機(jī)制。方法及結(jié)果:我們用多種飽和脂肪酸處理血管內(nèi)皮細(xì)胞,分別提取細(xì)胞漿和細(xì)胞核蛋白,用蛋白印跡法檢測(cè)蛋白表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)飽和脂肪酸能持續(xù)性地使細(xì)胞核中的NF-κB p65低水平升高,這和LPS刺激的NF-κB p65短暫地高水平狀態(tài)不同。與LPS刺激產(chǎn)生的急性炎癥反應(yīng)相比,飽和脂肪酸誘導(dǎo)的更像是慢性炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,4種飽和脂肪酸不會(huì)引起細(xì)胞核和細(xì)胞漿中的NF-κB抑制蛋白α（IκBα）發(fā)生變化,且IκB激酶（IKK）抑制劑IKK16也不能阻止這4種飽和脂肪酸誘導(dǎo)核內(nèi)NF-κB p65低水平升高。通過(guò)上述IκBα和IKK的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,驗(yàn)證了飽和脂肪酸誘導(dǎo)NF-κB活化不是通過(guò)NF-κB經(jīng)典信號(hào)通路。我們猜測(cè)飽和脂肪酸作為原料可能參與到二酰甘油（DAG）的合成,發(fā)揮第二信使的作用... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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NF-κB經(jīng)典途徑和替代途徑[27]

電子科技大學(xué)碩士學(xué)位論文4NF-κB經(jīng)典途徑主要是針對(duì)TNF和IL-1信號(hào)傳導(dǎo)而定義的，TNF和IL-1信號(hào)傳導(dǎo)是典型的促炎性細(xì)胞因子，在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸疾病，哮喘和慢性阻塞性肺疾病[28-30]等慢性炎性疾病的發(fā)病機(jī)理中具有重要作用。NF-κB激活也廣泛涉及炎癥性疾病[31]，所以目前許多抗炎藥的研發(fā)主要是針對(duì)NF-κB而開(kāi)發(fā)的[32]。除上述的TNF、IL-1、TLR等激活NF-κB途徑引發(fā)的機(jī)制外，炎癥信號(hào)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能也存在多個(gè)潛在的聯(lián)系途徑。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，UPR的三個(gè)分支分別被激活。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥示意圖見(jiàn)圖1-2[33]。在第一個(gè)分支中，PERK介導(dǎo)的IκB翻譯衰減導(dǎo)致NF-κB與IκB分離，NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，并激活多種不同的炎癥通路相關(guān)基因的表達(dá)，如細(xì)胞因子IL-1和TNF的基因。在UPR的第二個(gè)分支中，激活的IRE1招募TNF受體相關(guān)因子2(TRAF2)，該復(fù)合物與JNK和IKK相互作用并激活它們。這些炎癥激酶隨后磷酸化并激活炎癥的下游介質(zhì)。UPR的第三個(gè)分支ATF6通路也激活NF-κB。這三個(gè)分支之間同時(shí)也相互作用。例如，XBP1和ATF4可誘導(dǎo)人內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-8、IL-6和MCP1。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TLR信號(hào)的激活以及樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IFN時(shí)，XBP1也參與了IFN的產(chǎn)生。XBP1能夠擴(kuò)大內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊能力，以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣儲(chǔ)存，這使得它能夠介導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞中產(chǎn)生IL-8的鈣依賴(lài)性炎癥反應(yīng)。推定的代謝性炎性小體或變形小體的組裝。該蛋白復(fù)合物將病原體和營(yíng)養(yǎng)傳感與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥激酶、胰島素作用和代謝穩(wěn)態(tài)整合在一起。eIF2激酶PKR(雙鏈RNA激活蛋白激酶)是Metaflammasome的核心成分，與多種炎癥激酶(如IKK和JNK)、胰島素受體信號(hào)元件（如IRS1）以及eIF2的翻譯機(jī)制直接相互作用。營(yíng)養(yǎng)素、炎癥介質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)PKR活性。圖1-2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與炎癥[33

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