發(fā)布時(shí)間：2020-06-22 08:22

【摘要】：研究目的腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)是指腹主動(dòng)脈局部梭形或囊形膨脹,管腔內(nèi)徑超過(guò)正常值50%的一種病理狀態(tài)。由于大多數(shù)AAA患者在動(dòng)脈瘤破裂之前并無(wú)癥狀,從而導(dǎo)致AAA有高達(dá)80%的死亡率,因此預(yù)防AAA的形成和進(jìn)展是行之有效的方法。雖然AAA的主要病理特征是動(dòng)脈中層基質(zhì)的降解、血管平滑肌細(xì)胞的減少和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn),但導(dǎo)致這些病理改變的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。因此,“AAA”仍是“無(wú)藥可治”的現(xiàn)狀。近年來(lái),隨著分子生物學(xué)和藥理學(xué)的飛速發(fā)展,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)在AAA發(fā)病機(jī)制中的重要作用越來(lái)越引起大家的重視。RAS新成員——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(angiotensin-converting enzyme-2,ACE2)和血管緊張素-(1-7)[angiotensin-(l-7),Ang-(l-7)]在心血管研究領(lǐng)域受到了更多的關(guān)注。最新的研究表明,Ang-(1-7)能夠抑制載脂蛋白E基因敲除(apolipoprotein E-knockout,ApoE-/-)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成,增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性,從而起到血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)的反作用因子作用。本實(shí)驗(yàn)室課題組通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了 ACE2基因通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)的激活從而顯著抑制ApoE-/-小鼠AAA的形成。然而,Ang-(1-7)對(duì)于AAA的發(fā)生率和嚴(yán)重程度的直接影響仍不清楚。為了驗(yàn)證Ang-(1)可以通過(guò)抑制血管炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)降解和平滑肌細(xì)胞凋亡而減輕AAA的假說(shuō),我們采用Ang Ⅱ輸注ApoE-/-小鼠來(lái)建立AAA動(dòng)物模型。研究方法在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,100只雄性ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為5組(每組20只):依次為對(duì)照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD1233 19組。所有小鼠在高脂喂養(yǎng)4周后使用植入式滲透壓泵在皮下連續(xù)輸注不同的藥物,時(shí)間為4周。輸注藥物4周后,將所有小鼠安樂(lè)死后取材進(jìn)行進(jìn)一步的病理學(xué)研究和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。在體外實(shí)驗(yàn)中,我們采用了 RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞系和人原代平滑肌細(xì)胞(human primary smooth muscle cells,HSMCs)來(lái)進(jìn)行細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。細(xì)胞分組情況依次為:對(duì)照組、AngⅡ組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+A779組、Ang Ⅱ+Ang-(1-7)+PD123319組。用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)收集的樣本通過(guò)免疫印跡檢測(cè)(Western blot)、實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(Real-time PCR)、組織學(xué)和免疫組化染色、TUNEL法等方法進(jìn)行檢測(cè)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 18.0,計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤來(lái)表示,比較各組之間的數(shù)據(jù)時(shí)選擇t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、ONE-WAY ANOVA等方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P0.05表示數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,Ang-(1-7)能夠降低Ang Ⅱ誘導(dǎo)的ApoE-/-小鼠AAA的發(fā)病率和嚴(yán)重程度,這其中的機(jī)制可能與其抑制巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、抑制白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloprotease2,MMP2)的表達(dá),以及減少腹主動(dòng)脈瘤組織中平滑肌細(xì)胞的凋亡有關(guān)。然而,在小鼠中加入A779或PD123319能夠逆轉(zhuǎn)Ang-(1-7)對(duì)AAA的有益作用。在體外實(shí)驗(yàn)中,Ang-(1-7)顯著降低了巨噬細(xì)胞中Ang Ⅱ刺激誘導(dǎo)所致的IL-6、TNF-α、MCP-1的mRNA表達(dá)。在平滑肌細(xì)胞中,Ang-(1-7)顯著降低了 Ang Ⅱ刺激誘導(dǎo)所致的細(xì)胞凋亡以及MMP2的活性和蛋白表達(dá)水平。這其中的分子機(jī)制可能涉及Ang-(1-7)通過(guò)刺激Mas受體(Mas receptor,MasR)和血管緊張素Ⅱ 2型受體(angiotensin Ⅱ type 2 receptor,AT2R)來(lái)抑制細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase1/2,ERK1/2)的信號(hào)通路。結(jié)論綜上所述,我們的實(shí)驗(yàn)研究表明,在AngⅡ刺激誘導(dǎo)的AAA小鼠模型中,Ang-(1-7)可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、降低MMP活性和蛋白表達(dá)和減少平滑肌細(xì)胞凋亡從而顯著減輕AAA的形成和嚴(yán)重程度。這其中的分子機(jī)制可能涉及Ang-(l-7)通過(guò)刺激MasR和AT2R而抑制ERK1/2的信號(hào)通路。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R543.1
【圖文】：

圖１．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對(duì)Ａｎｇ邋ＩＩ誘導(dǎo)的ＡｐｏＥ－Ａ小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率和瘤最大直徑的影逡逑響。逡逑Ａ，邋５組小鼠中形成的ＡＡＡ的代表性圖片；Ｂ，邋５組小鼠中ＡＡＡ的發(fā)生率的比逡逑較（ｎ＝２０）；邋Ｃ，５組小鼠中腹主動(dòng)脈最大直徑的比較（ｎ＝５）。＊，與對(duì)照組相比，逡逑Ｐ＜０．０５；邋＃，與邋Ａｎｇｌｌ組相比，Ｐ＜０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０．０５。逡逑４７逡逑

ＰＤ１２３３１９邋－邐－邐－邐－邐＋逡逑圖２．邋Ａｎｇ－（ｌ－７）對(duì)Ａｎｇｌｌ誘導(dǎo)的ＡｐｏＥ＂？小鼠中ＡＡＡ彈力纖維的影響。逡逑，邋５組小鼠中腹主動(dòng)脈組織ＨＥ染色和Ｖｅｒｈｏｆｆ染色的代表性圖片。下面一行圖逡逑為上面圖片中紅色線框區(qū)域的放大。Ｂ，５組小鼠中血管壁彈力纖維破裂程度逡逑評(píng)估和量化分析（ｎ＝５）。＊，與對(duì)照組相比，尸＜０．０５；邋＃，與Ａｎｇｌｌ組相比，尸逡逑０．０５；邋▲，與邋ＡｎｇＩＩ邋＋邋Ａｎｇ－（ｌ－７）組相比，尸＜０＿０５。逡逑８逡逑

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本文編號(hào)：2725459